Olá, querido doutor e doutora! A clozapina é um antipsicótico atípico indicado para casos de esquizofrenia resistente ao tratamento convencional. Sua ação diferenciada nos receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos reduz sintomas psicóticos com menor risco de efeitos extrapiramidais. No entanto, seu uso exige monitoramento rigoroso, especialmente devido ao risco de agranulocitose.
O acompanhamento hematológico frequente é indispensável para evitar complicações graves durante o tratamento com clozapina.
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Visão geral
A clozapina é um antipsicótico atípico indicado principalmente para o tratamento da esquizofrenia resistente a outros medicamentos. Diferencia-se dos demais antipsicóticos pela sua atuação multifacetada nos receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A, além de interagir com receptores adrenérgicos, colinérgicos e histamínicos.
Devido ao risco de agranulocitose, seu uso exige monitoramento frequente do hemograma. Apesar de seus potenciais efeitos adversos, a clozapina se destaca como a melhor opção para pacientes que não respondem a outras terapias antipsicóticas.
Indicações e dosagem
Indicações
A clozapina é prescrita para pacientes com transtornos psiquiátricos graves que não responderam adequadamente a outras opções terapêuticas. Suas principais indicações incluem:
- Esquizofrenia resistente ao tratamento: indicada quando pelo menos dois antipsicóticos de classes diferentes foram ineficazes.
- Prevenção de comportamento suicida em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo.
- Psicose associada à doença de Parkinson, especialmente em casos onde os sintomas psicóticos não melhoram com ajustes na terapia antiparkinsoniana.
Dosagem
- Início: 12,5 mg/dia, podendo aumentar gradualmente.
- Dose-alvo: entre 300 mg e 450 mg/dia, ajustada conforme tolerância e resposta clínica.
- Máximo: 900 mg/dia, sempre com monitoramento hematológico.
Contraindicações
- Hipersensibilidade à clozapina;
- Histórico de agranulocitose ou neutropenia severa;
- Epilepsia não controlada. Psicose induzida por álcool ou drogas;
- Insuficiência cardíaca grave ou miocardite prévia;
- Disfunção hepática ou renal grave;
- Hipotensão severa e colapso circulatório; e
- Íleo paralítico devido à ação anticolinérgica da droga.
Efeitos adversos da clozapina
- Cardiovasculares: taquicardia, hipotensão ortostática e risco de miocardite.
- Neuropsiquiátricos: sonolência, tontura, convulsões e sintomas extrapiramidais.
- Gastrointestinais: constipação severa, náuseas, vômitos e sialorreia.
- Metabólicos: ganho de peso, resistência à insulina e dislipidemia.
- Hematológicos: neutropenia e agranulocitose (monitoramento obrigatório).
Características farmacológicas da clozapina
Farmacocinética
A clozapina apresenta uma absorção elevada, variando entre 90% e 95%, porém sua biodisponibilidade sistêmica oscila entre 27% e 50% devido ao metabolismo hepático de primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral.
A distribuição no organismo é ampla, com um volume de distribuição (Vd) de 1,6 L/kg, e cerca de 95% a 97% da droga circulante encontra-se ligada a proteínas plasmáticas. Sua meia-vida de eliminação é estimada em 12 horas, podendo se estender em pacientes com comprometimento hepático ou renal.
Farmacodinâmica
A clozapina atua como um antagonista multifuncional de receptores, sendo seu principal efeito terapêutico relacionado ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A. Essa característica reduz a hiperatividade dopaminérgica associada à esquizofrenia, mas com menor risco de efeitos extrapiramidais em comparação aos antipsicóticos típicos.
Além disso, a clozapina interage com receptores adrenérgicos, histamínicos H1 e colinérgicos muscarínicos, o que contribui para efeitos como sedação, ganho de peso e risco de hipotensão ortostática.
Metabolismo
O metabolismo da clozapina ocorre principalmente no fígado, através das enzimas do citocromo P450, com maior envolvimento do CYP1A2, seguido pelo CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Essa biotransformação resulta na formação de metabólitos inativos ou com pouca atividade farmacológica.
Excreção
A eliminação da clozapina ocorre predominantemente por vias fecal (50%) e urinária (20%), na forma de metabólitos inativos. Apenas uma fração mínima do fármaco inalterado é excretada na urina. A função hepática e renal do paciente deve ser monitorada para evitar acúmulo da substância, especialmente em indivíduos com insuficiência desses órgãos.
Paciente adulto
Ajuste de dose individualizado, com aumento gradual para minimizar efeitos adversos. Monitoramento hematológico rigoroso durante o uso.
Paciente pediátrico
A clozapina não é recomendada para crianças e adolescentes devido ao risco elevado de efeitos adversos, incluindo agranulocitose e convulsões.
Paciente idoso
Deve-se iniciar com doses menores (12,5 mg/dia), aumentando conforme tolerância. O risco de hipotensão ortostática, sedação e eventos cardiovasculares é maior.
Gestantes
Classificada como categoria B. Pode ser utilizada se os benefícios superarem os riscos, mas há relatos de abstinência neonatal e sintomas extrapiramidais no recém-nascido.
Advertências e precauções da clozapina
- Monitoramento obrigatório do hemograma devido ao risco de agranulocitose.
- Pode causar hipotensão ortostática e sedação, aumentando o risco de quedas.
- O uso contínuo pode levar a ganho de peso, hiperglicemia e dislipidemia.
- Cautela em pacientes com histórico de doenças cardíacas, hepáticas ou renais.
- Descontinuação deve ser feita gradualmente para evitar sintomas de abstinência.
- Tabagismo pode alterar os níveis da droga.
Interações medicamentosas da clozapina
- Indutores do CYP1A2 (ex: cigarro, carbamazepina): reduzem os níveis séricos de clozapina.
- Inibidores do CYP1A2 (ex: fluvoxamina, ciprofloxacino): aumentam a concentração da droga.
- Depressores do SNC (ex: benzodiazepínicos, opioides): potencializam sedação e risco de depressão respiratória.
- Anticolinérgicos e anti-hipertensivos: aumentam os efeitos adversos cardiovasculares e gastrointestinais.
Superdosagem ou intoxicação
A intoxicação por clozapina pode ser grave e exige atendimento emergencial. Os sintomas incluem:
- Depressão respiratória, sedação profunda e coma.
- Arritmias, hipotensão severa e colapso circulatório.
- Convulsões e distúrbios extrapiramidais.
Conduta em caso de superdosagem
- Suporte ventilatório e cardiovascular conforme necessário.
- Monitoramento eletrocardiográfico contínuo.
- Lavagem gástrica e administração de carvão ativado podem ser úteis se feitas precocemente.
- Não há antídoto específico para a clozapina, sendo o tratamento sintomático e de suporte.
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Referências Bibliográficas
- HAIDARY, Habib A.; PADHY, Ranjit K. Clozapine. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535399/. Acesso em: 8 mar. 2025.
