Olá, querido doutor e doutora! A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano é uma condição genética rara que se caracteriza por dissociação entre níveis séricos elevados de hormônios tireoidianos e a resposta biológica dos tecidos. Seu reconhecimento exige correlação clínica, laboratorial e genética, evitando diagnósticos equivocados de hipertireoidismo.
Na síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano, a elevação de T4 e T3 pode coexistir com TSH não suprimido e manifestações clínicas heterogêneas.
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O que é a Síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano
A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano é uma condição genética rara caracterizada por redução da resposta dos tecidos-alvo aos hormônios tireoidianos, apesar de concentrações séricas elevadas. Geralmente, está associada a mutações nos genes dos receptores de hormônio tireoidiano, principalmente no receptor beta THRB, e menos frequentemente no receptor alfa THRA.
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Classificação da síndrome
Classificação funcional
A classificação funcional baseia-se no padrão de resistência dos tecidos ao hormônio tireoidiano e na repercussão clínica dessa alteração.
A resistência generalizada ao hormônio tireoidiano ocorre quando há diminuição da resposta tanto da hipófise quanto dos tecidos periféricos. Nesse contexto, observa-se elevação de T4 e T3 com TSH normal ou aumentado, geralmente sem manifestações clínicas típicas de tireotoxicose. Essa é a forma mais frequente e está associada, geralmente, a mutações no gene THRB.
A resistência seletiva ao hormônio tireoidiano caracteriza-se por acometimento predominante de determinados tecidos. Quando há maior envolvimento hipofisário, podem surgir sinais de excesso hormonal periférico, em virtude da estimulação inadequada do eixo hipotálamo-hipófise.
Em apresentações com maior resistência periférica, predominam manifestações compatíveis com hipotireoidismo tecidual, apesar de concentrações hormonais elevadas. A distinção é feita pela correlação entre quadro clínico e perfil laboratorial.
Classificação molecular
A classificação molecular considera o gene afetado e o tipo de receptor envolvido.
A RTHβ decorre de mutações no gene THRB e corresponde à maioria dos casos descritos. Esse subtipo apresenta o padrão laboratorial clássico de T4 e T3 elevados com TSH não suprimido, associado a manifestações clínicas variáveis, como bócio e alterações neurocomportamentais.
A RTHα, causada por mutações no gene THRA, apresenta um fenótipo distinto, com sinais de hipotireoidismo nos tecidos que expressam predominantemente o receptor alfa, exames hormonais próximos da normalidade e achados clínicos como alterações do crescimento ósseo, constipação e bradicardia.
Fisiopatologia
Alterações nos receptores do hormônio tireoidiano
A fisiopatologia da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano está relacionada, predominantemente, a mutações nos genes dos receptores de hormônio tireoidiano, especialmente no THRB, que codifica o receptor beta. Essas alterações reduzem a sensibilidade dos tecidos-alvo ao T3 e ao T4, mesmo na presença de concentrações séricas elevadas.
Muitas dessas mutações resultam em receptores com efeito dominante-negativo, capazes de interferir na ação dos receptores normais. Esse mecanismo compromete a transcrição gênica dependente do hormônio tireoidiano, levando a resposta celular inadequada.
Disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide
A diminuição da resposta hipofisária ao hormônio tireoidiano provoca falha na retroalimentação negativa, mantendo a secreção de TSH inadequadamente normal ou aumentada. Como consequência, ocorre elevação persistente de T4 e T3 circulantes, configurando o perfil bioquímico característico da síndrome.
Esse desacoplamento entre níveis hormonais e resposta tecidual explica a coexistência de achados laboratoriais sugestivos de hipertireoidismo com manifestações clínicas variáveis.
Expressão tecidual diferencial dos receptores
O fenótipo clínico depende da distribuição dos subtipos de receptores nos tecidos. Tecidos com maior expressão de TRβ apresentam resistência ao hormônio tireoidiano, enquanto tecidos nos quais predomina o TRα preservado, como coração e sistema nervoso central, podem responder aos níveis elevados de hormônios, manifestando sinais de tireotoxicose.
Essa heterogeneidade explica a presença simultânea de manifestações compatíveis com hipo e hipertireoidismo em um mesmo paciente.
Epidemiologia e fatores de risco
Epidemiologia
A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano é considerada uma condição rara, com prevalência estimada em aproximadamente 1 caso para cada 40.000 nascidos vivos. A maioria dos casos está associada a mutações germinativas no gene THRB, responsável pelo receptor beta do hormônio tireoidiano, que corresponde à forma mais frequentemente identificada da síndrome.
A distribuição entre os sexos é geralmente equilibrada, sem diferenças consistentes relacionadas à etnia. Embora algumas séries pequenas descrevam discreto predomínio masculino, esse achado não é uniforme e não define padrão epidemiológico estabelecido.
O diagnóstico ocorre mais frequentemente na infância ou adolescência, motivado por investigação de bócio, alterações neurocomportamentais ou perfil hormonal atípico, mas apresentações na idade adulta também são descritas, sobretudo em indivíduos com quadros leves ou parcialmente compensados.
Padrão de herança
A transmissão é predominantemente autossômica dominante, com alta penetrância clínica e bioquímica. Aproximadamente 85% dos pacientes apresentam histórico familiar positivo, frequentemente com relatos prévios de distúrbios tireoidianos de difícil interpretação ou tratamentos inadequados para hipertireoidismo.
Casos esporádicos também ocorrem e podem estar relacionados a mutações de novo ou a mecanismos ainda não totalmente caracterizados.
Fatores de risco
O principal fator de risco identificado é a presença de mutações patogênicas nos genes THRB ou THRA. Um histórico familiar de resistência ao hormônio tireoidiano, bócio eutireoidiano ou alterações persistentes de TSH com T4 elevado aumenta significativamente a probabilidade diagnóstica.
Avaliação clínica
Variabilidade fenotípica
As manifestações clínicas da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano são heterogêneas e dependem do subtipo molecular envolvido e do padrão de resistência tecidual. Um mesmo paciente pode apresentar sinais compatíveis com hipotireoidismo e tireotoxicose simultaneamente, refletindo a distribuição diferencial dos receptores nos diversos órgãos.
Manifestações clínicas mais frequentes
Entre os achados mais comuns destacam-se bócio, taquicardia e alterações neurocomportamentais, incluindo déficit de atenção, dificuldades de aprendizagem e hiperatividade. Sintomas relacionados à ativação adrenérgica, como palpitações e ansiedade, podem estar presentes, sobretudo em tecidos com receptor alfa funcional expostos a níveis elevados de hormônio tireoidiano.
O crescimento costuma ser preservado na maioria dos pacientes, especialmente na RTHβ, embora possam ocorrer retardo de crescimento e baixa estatura em formas específicas, mais frequentemente associadas à RTHα.
Achados característicos da RTHα
Na resistência relacionada ao receptor alfa, predominam sinais de hipotireoidismo tecidual, com manifestações como constipação, anemia leve, macrocefalia, atraso do desenvolvimento motor e cognitivo e alterações esqueléticas, incluindo displasia óssea e atraso da maturação óssea. Esses pacientes podem apresentar fácies característica e comprometimento do desenvolvimento desde a infância.
Sinais físicos e repercussões sistêmicas
Ao exame físico, podem ser observados bócio, taquicardia e elevação da pressão arterial. Em adultos, alguns pacientes evoluem com dislipidemia e esteatose hepática, provavelmente relacionadas à resposta metabólica inadequada ao hormônio tireoidiano nos tecidos periféricos.
Diagnóstico
Critérios clínicos e laboratoriais
O diagnóstico da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano baseia-se na presença de elevação persistente de T4 livre e T3 livre associada a TSH normal ou discretamente elevado, na ausência de doença aguda, uso de fármacos interferentes ou alterações nas proteínas transportadoras dos hormônios tireoidianos. O quadro clínico costuma ser incompatível com tireotoxicose clássica, e a presença de histórico familiar sugestivo reforça a suspeita diagnóstica.
Avaliação laboratorial inicial
A investigação laboratorial inclui a repetição dos testes hormonais em diferentes métodos analíticos, visando excluir interferências como anticorpos heterofílicos, uso de biotina ou presença de paraproteínas. Também é recomendada a dosagem de anticorpos antitireoidianos, visando afastar tireoidite autoimune associada.
Testes dinâmicos do eixo hipotálamo-hipófise
Os testes de estímulo com TRH e de supressão com T3 podem ser utilizados como ferramentas complementares na diferenciação entre resistência ao hormônio tireoidiano e adenoma hipofisário secretor de TSH.
Na resistência ao hormônio tireoidiano, observa-se resposta preservada do TSH ao TRH e supressão parcial do TSH após administração de T3, enquanto no TSHoma a resposta ao TRH é ausente ou mínima e a supressão pelo T3 é inadequada.
A dosagem da subunidade alfa do TSH auxilia nessa distinção, uma vez que valores elevados favorecem o diagnóstico de adenoma hipofisário.
Avaliação por imagem
A ressonância magnética da sela túrcica é indicada quando há dúvida diagnóstica, especialmente para exclusão de TSHoma, principalmente em pacientes adultos sem histórico familiar conhecido ou com achados laboratoriais sugestivos de produção hipofisária autônoma de TSH.
Diagnóstico molecular
O sequenciamento do gene THRB é o principal método para confirmação da RTHβ, responsável pela maioria dos casos. Em situações com suspeita clínica e laboratorial de RTHα, como T4 baixo ou baixo-normal, T3 alto ou alto-normal, TSH normal e relação T4/T3 reduzida, está indicado o sequenciamento do gene THRA.
A identificação molecular confirma o diagnóstico, permite aconselhamento genético adequado e facilita o rastreamento familiar, sobretudo em apresentações atípicas ou familiares.
Exclusão de diagnósticos diferenciais
Antes da confirmação definitiva, é obrigatória a exclusão de outras causas de hipertiroxinemia com TSH não suprimido, como adenoma hipofisário secretor de TSH e interferências laboratoriais.
Tratamento
Manejo da RTHβ
Na maioria dos pacientes com RTHβ, não há indicação de tratamento específico, uma vez que o estado metabólico costuma permanecer próximo ao normal, apesar das alterações laboratoriais. Nesses casos, a conduta baseia-se em evitar terapias antitireoidianas desnecessárias, que podem induzir hipotireoidismo iatrogênico, estimular secreção de TSH e favorecer crescimento do bócio.
O acompanhamento clínico periódico e o aconselhamento genético são componentes relevantes do manejo, especialmente em pacientes assintomáticos ou com manifestações leves.
Tratamento sintomático
Em pacientes com manifestações de excesso de ação hormonal, como taquicardia e hiperatividade simpática, pode-se utilizar betabloqueadores para controle sintomático, com boa resposta clínica geralmente.
Em situações selecionadas, quando predominam sintomas compatíveis com deficiência hormonal periférica, pode ser considerada a administração de levotiroxina (L-T4) ou liotironina (L-T3), com ajuste progressivo da dose conforme resposta clínica e monitorização laboratorial cuidadosa.
O uso de antitireoidianos é desencorajado, exceto em circunstâncias muito específicas, devido ao risco de estímulo hipofisário inadequado.
Manejo da RTHα
Pacientes com RTHα apresentam predominantemente sinais de hipotireoidismo tecidual, apesar de exames hormonais próximos da normalidade. Nesses casos, a administração de levotiroxina pode promover melhora do crescimento, da constipação e do bem-estar geral.
A titulação deve ser cautelosa, orientada pela resposta clínica, evitando indução de manifestações de excesso hormonal em tecidos sensíveis.
Terapias emergentes
Análogos de hormônio tireoidiano, como TRIAC e compostos sintéticos seletivos, vêm sendo estudados em casos específicos, sobretudo em apresentações refratárias. No entanto, essas estratégias ainda apresentam evidência clínica limitada e não é recomendável forma rotineira na prática clínica atual.
Complicações e prognóstico
Prognóstico
O prognóstico da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano é heterogêneo e varia conforme o grau de resistência tecidual, o subtipo molecular e a intensidade das manifestações clínicas.
Muitos pacientes, especialmente com RTHβ, permanecem assintomáticos ou apresentam sintomas leves ao longo da vida. No entanto, dados mais recentes indicam aumento do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular, com ocorrência de eventos adversos cardiovasculares em idade mais precoce quando comparados à população geral, sobretudo em indivíduos com FT4 persistentemente elevado.
Complicações
- Complicações cardiovasculares: taquicardia persistente, arritmias supraventriculares, especialmente fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e aumento do risco de eventos cardiovasculares maiores, com impacto negativo na mortalidade cardiovascular, sobretudo em pacientes com FT4 cronicamente elevado.
- Bócio: crescimento progressivo da glândula tireoide secundário à estimulação persistente por TSH, podendo evoluir com sintomas compressivos cervicais e necessidade de intervenção cirúrgica, com risco de recorrência.
- Distúrbios metabólicos: dislipidemia, resistência à insulina, esteatose hepática e acúmulo de lipídeos intramiocelulares, contribuindo para aumento do risco aterosclerótico.
- Alterações neuropsiquiátricas: déficit de atenção, dificuldades de aprendizagem, hiperatividade e, em alguns casos, transtornos psiquiátricos com repercussão funcional variável.
- Complicações iatrogênicas: uso inadequado de antitireoidianos, radioiodoterapia ou tireoidectomia decorrentes de diagnóstico incorreto, podendo induzir hipotireoidismo iatrogênico, hiperplasia hipofisária e piora do bócio.
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Referências bibliográficas
- DYNAMED. Thyroid hormone resistance. Updated 17 Mar. 2025. EBSCO Information Services.
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- SANTOS MATA, M. A.; ARIZA JIMENEZ, A. B.; MACIAS LOPEZ, F.; DE LA CAMARA MORAÑO, C. Thyroid hormone resistance: multicentrical case series study. Hormone and Metabolic Research, v. 54, n. 7, p. 445–451, 2022.
