Olá, querido doutor e doutora! A Síndrome Neuroléptica Maligna é uma condição rara, porém grave, associada ao uso de fármacos com ação bloqueadora dopaminérgica. Seu reconhecimento rápido é determinante para reduzir complicações sistêmicas e mortalidade.
Trata-se de uma emergência clínica caracterizada pela associação de hipertermia, rigidez muscular, alteração do estado mental e disfunção autonômica.
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O que é a Síndrome neuroléptica maligna
A Síndrome Neuroléptica Maligna é uma reação idiossincrática grave, potencialmente fatal, associada à exposição recente a fármacos com bloqueio dopaminérgico, especialmente antipsicóticos. O quadro clínico é caracterizado por hipertermia, rigidez muscular generalizada, disfunção autonômica e alteração do estado mental, com evolução variável e rápida progressão em muitos casos.
Fisiopatologia
Bloqueio dopaminérgico central
A fisiopatologia da Síndrome Neuroléptica Maligna está relacionada principalmente ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 no sistema nervoso central, provocado por antipsicóticos e outros fármacos com ação antidopaminérgica. Esse bloqueio compromete a função de circuitos dopaminérgicos em múltiplas regiões encefálicas, levando a manifestações sistêmicas características.
No hipotálamo, a inibição dopaminérgica interfere nos mecanismos de termorregulação, resultando em hipertermia persistente. No estriado, a disfunção dopaminérgica promove rigidez muscular intensa, frequentemente descrita como do tipo tubo de chumbo. Já o envolvimento das vias límbicas e corticais está associado a alterações do estado mental, que variam de confusão e agitação até mutismo, catatonia e coma.
Desregulação autonômica e muscular
Além do efeito central, ocorre hiperatividade do sistema nervoso simpático, com aumento da liberação de catecolaminas, contribuindo para taquicardia, labilidade pressórica e diaforese. Ao nível periférico, há elevação do cálcio intracelular nos miócitos, o que intensifica a contração muscular sustentada, aumentando a produção de calor e agravando a hipertermia.
O comprometimento da dissipação de calor, associado ao aumento do tônus muscular e ao estado hipermetabólico, explica a elevação acentuada da temperatura corporal observada nos quadros mais graves. Importante destacar que não há evidência de toxicidade muscular primária ou defeito estrutural do músculo esquelético, diferentemente de outras síndromes hipermetabólicas.
Susceptibilidade individual
A síndrome é reconhecida como uma reação idiossincrática, na qual fatores genéticos e ambientais parecem modular a susceptibilidade individual. Assim, embora o antagonismo dopaminérgico seja o mecanismo central, a interação entre predisposição do hospedeiro e fatores precipitantes contribui para a variabilidade clínica observada.
Epidemiologia e fatores de risco
A Síndrome Neuroléptica Maligna é uma complicação incomum, com incidência estimada entre 0,02% e 0,3% entre pacientes expostos a antipsicóticos. Essa variação está relacionada ao tipo de fármaco, perfil populacional e método de detecção utilizado nos estudos. A mortalidade historicamente elevada tem apresentado redução progressiva com o reconhecimento mais precoce e aprimoramento do manejo clínico, embora permaneça significativa nos casos com diagnóstico tardio ou evolução complicada.
A síndrome pode acometer indivíduos de qualquer idade, com discreto predomínio no sexo masculino, e costuma surgir nos primeiros dias a semanas após início, ajuste de dose ou mudança do esquema terapêutico. No entanto, há descrições após uso prolongado e mesmo com doses consideradas habituais.
Os fatores de risco mais consistentemente associados incluem características do tratamento e condições clínicas do paciente:
- Antipsicóticos de alta potência, especialmente de primeira geração;
- Administração parenteral de neurolépticos;
- Escalonamento rápido de dose ou troca recente de medicação;
- Uso concomitante de múltiplos antipsicóticos;
- Associação com lítio, benzodiazepínicos ou fármacos anticolinérgicos;
- Desidratação, exaustão física ou agitação psicomotora intensa;
- Deficiência de ferro e distúrbios metabólicos;
- Comorbidades clínicas, como doença cardiovascular; e
- Histórico prévio de Síndrome Neuroléptica Maligna.
Qualquer indivíduo exposto a bloqueadores dopaminérgicos apresenta risco potencial, independentemente do diagnóstico psiquiátrico de base. A síndrome não se limita aos antipsicóticos clássicos, podendo ocorrer também com antipsicóticos de segunda geração e com fármacos não psiquiátricos que interferem na dopamina, como metoclopramida e proclorperazina.
Avaliação clínica
Manifestações centrais
A Síndrome Neuroléptica Maligna caracteriza-se por um conjunto de sinais sistêmicos bem definidos. A hipertermia é frequente, com febre geralmente acima de 38°C, podendo ultrapassar 40°C em apresentações graves. Associa-se a rigidez muscular generalizada, tipicamente descrita como do tipo tubo de chumbo, com aumento difuso do tônus e limitação funcional importante.
Alterações neurológicas
As alterações do estado mental são comuns e variáveis, incluindo delírio, confusão, estupor, catatonia, mutismo e, nos quadros mais avançados, coma. Essas manifestações refletem o comprometimento das vias dopaminérgicas centrais e podem ser um dos primeiros sinais clínicos.
Disfunção autonômica
A instabilidade autonômica manifesta-se por taquicardia, labilidade ou elevação da pressão arterial, diaforese intensa, taquipneia e incontinência urinária. Esses achados costumam evoluir de forma progressiva e contribuem para a gravidade clínica.
Evolução temporal
O início dos sintomas costuma ocorrer em horas a poucos dias após o início, aumento de dose ou mudança do antipsicótico. Sem tratamento adequado, o quadro pode persistir por vários dias, com risco elevado de complicações sistêmicas.
Diagnóstico
Critérios clínicos
O diagnóstico da Síndrome Neuroléptica Maligna é clínico e baseia-se na associação entre um quadro compatível e a exposição recente a agentes bloqueadores dopaminérgicos, geralmente nas últimas 72 horas, como antipsicóticos. As diretrizes do DSM-5 e da American Psychiatric Association descrevem um conjunto de critérios que orientam o reconhecimento da síndrome.
Os principais elementos diagnósticos incluem:
- Exposição recente a antagonista dopaminérgico;
- Hipertermia, com temperatura corporal acima de 38°C em pelo menos duas aferições;
- Rigidez muscular generalizada, tipicamente do tipo tubo de chumbo; e
- Alteração do estado mental, variando de delírio e estupor até catatonia ou coma.
Disfunção autonômica e achados associados
Além dos critérios centrais, o diagnóstico é sustentado pela presença de disfunção autonômica, evidenciada por pelo menos dois dos seguintes achados:
- Diaforese intensa;
- Disfagia;
- Tremor;
- Incontinência urinária;
- Mutismo;
- Taquicardia, geralmente ≥ 25% acima do basal;
- Pressão arterial elevada ou lábil, com elevação ≥ 25% do basal ou variação significativa em curto período;
- Taquipneia, frequentemente ≥ 50% acima do basal;
- Leucocitose;
- Elevação significativa da creatina quinase, habitualmente ≥ 4 vezes o limite superior da normalidade.
Diagnóstico diferencial
A confirmação diagnóstica exige a exclusão de outras causas de hipertermia, rigidez muscular e alteração do estado mental, como síndrome serotoninérgica, catatonia maligna, infecções do sistema nervoso central, distúrbios metabólicos e hipertermia maligna.
Tratamento
Abordagem inicial e medidas gerais
A Síndrome Neuroléptica Maligna configura uma emergência clínica grave, com risco elevado de complicações sistêmicas. O tratamento deve ser iniciado imediatamente, com monitorização rigorosa, sendo recomendada internação em unidade de terapia intensiva nos casos moderados a graves.
A conduta inicial baseia-se na suspensão imediata do agente causador, seja antipsicótico ou outro bloqueador dopaminérgico. Paralelamente, são indicadas medidas de suporte intensivo, incluindo hidratação vigorosa, reposição volêmica adequada, controle ativo da hipertermia por métodos físicos, monitorização contínua de sinais vitais e correção de distúrbios hidroeletrolíticos.
Deve-se instituir vigilância sistemática para prevenção e manejo de rabdomiólise, insuficiência renal aguda, insuficiência respiratória e tromboembolismo venoso.
Indicações de terapia intensiva
A internação em UTI é indicada na presença de instabilidade autonômica, hipertermia persistente, rigidez muscular intensa, rabdomiólise significativa, falência orgânica ou necessidade de suporte ventilatório.
Tratamento farmacológico específico
O uso de terapias direcionadas depende da gravidade clínica e da resposta ao suporte inicial.
O dantrolene, relaxante muscular de ação direta, é indicado principalmente nos casos graves, sobretudo quando há rigidez muscular acentuada e hipertermia refratária. Atua reduzindo a liberação de cálcio no músculo esquelético, atenuando o estado hipermetabólico.
A bromocriptina, agonista dopaminérgico, pode ser utilizada para reverter o bloqueio dopaminérgico central, sendo opção frequente em casos com rigidez importante ou evolução insatisfatória apenas com suporte clínico. A amantadina pode ser empregada como alternativa em situações selecionadas.
Os benzodiazepínicos, como o lorazepam, são úteis principalmente quando há catatonia, agitação ou importante alteração do estado mental associada.
Eletroconvulsoterapia
A eletroconvulsoterapia é reservada para casos refratários ao tratamento farmacológico ou quando há catatonia persistente, sendo associada a resposta clínica rápida em apresentações graves.
Estratégia terapêutica conforme gravidade
Nos quadros leves a moderados, o suporte clínico intensivo isolado pode ser suficiente. Já nos casos graves, a associação de medidas de suporte com terapias específicas está relacionada a melhores desfechos clínicos.
Reintrodução de antipsicóticos
A reintrodução de antipsicóticos após resolução do quadro deve ser feita com cautela extrema, priorizando fármacos de menor potência dopaminérgica, em doses baixas, com titulação lenta e monitorização rigorosa para sinais precoces de recorrência.
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Referências bibliográficas
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- DYNAMED. Neuroleptic malignant syndrome (NMS). Ipswich: EBSCO Information Services, 2024. Atualizado em 21 ago. 2024.
