E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Atrofia Muscular Espinhal (AME), uma doença neuromuscular rara e genética que afeta os neurônios motores, levando à fraqueza e perda progressiva dos músculos.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Atrofia Muscular Espinhal
A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neuromuscular genética caracterizada pela degeneração progressiva dos neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal e nos núcleos motores do tronco encefálico.
Essa degeneração resulta em fraqueza muscular progressiva, atrofia e, nos casos mais graves, comprometimento respiratório. A forma mais comum da AME é causada por deleções ou mutações bialélicas no gene SMN1, localizado no cromossomo 5q13.2, que leva à deficiência da proteína SMN, essencial para a sobrevivência dos neurônios motores. A gravidade da doença varia de acordo com o número de cópias do gene SMN2, que pode compensar parcialmente a perda da proteína SMN, influenciando o fenótipo dos pacientes.
A AME apresenta herança autossômica recessiva e é considerada a principal causa monogênica de mortalidade infantil. Sua incidência varia entre 5 a 13 casos por 100.000 nascidos vivos, com uma frequência de portadores de mutações no gene SMN1 que pode variar entre 1:100 e 1:45, dependendo da etnia.
Embora a maioria dos casos esteja associada a mutações no gene SMN1, existem formas raras da doença que não estão relacionadas a alterações nesse gene, sendo denominadas AMEs não 5q.
Manifestações clínicas da Atrofia Muscular Espinhal
A atrofia muscular espinhal (AME) é caracterizada pela degeneração dos neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal e nos núcleos motores do tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular progressiva e atrofia.
Apesar do comprometimento motor significativo, a cognição dos pacientes permanece preservada. A doença é classificada em diferentes tipos (0 a 4), de acordo com a idade de início e a gravidade dos sintomas.
Pacientes com qualquer forma de AME apresentam fraqueza muscular proximal difusa e simétrica, mais evidente nos membros inferiores, além de reflexos profundos ausentes ou reduzidos. Em casos mais graves, há insuficiência respiratória restritiva progressiva, principalmente nas formas neonatais e infantis. Distúrbios do sono podem estar presentes, e defeitos cardíacos congênitos são mais comuns no tipo 0.
A AME tipo 0 é a forma mais grave, com início ainda no período pré-natal. Fetos afetados podem apresentar movimentos reduzidos no útero, e ao nascimento, os recém-nascidos apresentam fraqueza severa, hipotonia, arreflexia e malformações cardíacas. A morte ocorre geralmente antes dos seis meses devido à insuficiência respiratória.
A AME tipo 1, também conhecida como doença de Werdnig-Hoffmann, manifesta-se nos primeiros meses de vida. Os lactentes não conseguem sustentar a cabeça ou sentar-se sem apoio e desenvolvem paralisia flácida severa. A fraqueza dos músculos bulbares compromete a sucção e a deglutição, favorecendo aspirações e falha no crescimento. A fraqueza respiratória leva à insuficiência progressiva, sendo a principal causa de óbito antes dos dois anos.
A AME tipo 2 surge entre os 3 e 15 meses, e os pacientes geralmente conseguem sentar-se, mas não caminhar de forma independente. Há fraqueza progressiva, principalmente nos membros inferiores, levando ao desenvolvimento de escoliose e insuficiência respiratória restritiva. A expectativa de vida varia, mas muitos sobrevivem até a idade adulta.
A AME tipo 3, conhecida como doença de Kugelberg-Welander, tem início na infância ou adolescência. Os pacientes desenvolvem fraqueza proximal nos membros inferiores, com dificuldades para correr e subir escadas. A doença progride lentamente, e muitos perdem a capacidade de andar ao longo da vida, embora a sobrevida não seja reduzida significativamente.
A AME tipo 4 é a forma mais branda, com início na vida adulta. Os indivíduos apresentam fraqueza muscular leve a moderada, com impacto funcional variável, mas mantêm a capacidade de deambulação e possuem expectativa de vida normal.
Diagnóstico de Atrofia Muscular Espinhal
O diagnóstico da atrofia muscular espinhal (AME) deve ser considerado em lactentes com fraqueza ou hipotonia sem causa aparente. Outros sinais sugestivos incluem dificuldades motoras, perda de habilidades motoras adquiridas, fraqueza muscular proximal, hiporreflexia ou arreflexia, fasciculações linguais e sinais de acometimento do neurônio motor inferior.
O exame genético molecular é a principal ferramenta diagnóstica, identificando deleções homozigotas do exon 7 do gene SMN1, que são a causa mais comum da doença. Em casos em que apenas uma única deleção é detectada, deve-se realizar o sequenciamento do SMN1 para investigar mutações pontuais.
A ausência de mutações patogênicas nesse gene levanta a necessidade de considerar diagnósticos diferenciais, como a atrofia muscular espinhal com insuficiência respiratória tipo 1.
Exames como eletromiografia e biópsia muscular, antes utilizados no diagnóstico, tornaram-se menos frequentes devido à disponibilidade do teste genético. No entanto, quando realizados, a eletromiografia pode demonstrar atividade espontânea anormal, enquanto a biópsia revela atrofia de fibras musculares e hipertrofia compensatória de algumas fibras reinervadas.
Desde 2018, a AME faz parte do painel de triagem neonatal nos Estados Unidos, estando presente também em diversos países, como Canadá, algumas nações europeias, Taiwan e Austrália. Estudos demonstram a viabilidade da triagem neonatal para a AME, permitindo um diagnóstico precoce e maior eficácia das terapias disponíveis.
Tratamento da Atrofia Muscular Espinhal
A terapia de suporte para Atrofia Muscular Espinhal (AME) visa fornecer suporte nutricional e respiratório, além de prevenir complicações decorrentes da fraqueza muscular. Avaliações periódicas devem incluir a função respiratória, alimentação, atividades diárias e condição ortopédica, sendo recomendadas a cada seis meses ou com maior frequência em casos mais graves.
Terapia de suporte
Suporte pulmonar
A fraqueza dos músculos respiratórios pode levar à dificuldade na remoção de secreções e à hipoventilação noturna. Estratégias incluem:
- Mobilização de secreções com fisioterapia torácica manual ou mecânica, drenagem postural e assistência à tosse, seja manual ou com dispositivos mecânicos.
- Ventilação nasal não invasiva como alternativa à traqueostomia em alguns pacientes. A decisão sobre ventilação invasiva deve ser individualizada e considerar a opinião da família e da equipe de cuidados paliativos.
Nutrição e sistema gastrointestinal
A disfunção bulbar prejudica a alimentação e pode levar à aspiração e desnutrição, principalmente na AME tipo 1 e, progressivamente, na AME tipo 2. Outros problemas incluem refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico lento e constipação. Pacientes que conseguem se movimentar têm menor risco de complicações nutricionais.
- Ajustes na consistência dos alimentos ajudam na ingestão e reduzem o risco de aspiração.
- Gastrostomia precoce é recomendada para manter a nutrição adequada em bebês com AME tipo 1.
Suporte ortopédico e musculoesquelético
A fraqueza muscular pode levar à escoliose progressiva.
- Órteses podem retardar sua evolução, mas devem ser usadas com cautela na AME tipos 1 e 2, pois reduzem o volume expiratório.
- A cirurgia para correção da escoliose é uma opção, mas não há consenso sobre sua eficácia.
Terapia modificadora da doença (TMD)
Os principais tratamentos disponíveis são nusinersena, onasemnogene abeparvovec e risdiplam.
Escolha da terapia
- Para crianças menores de 2 anos sem ventilação permanente, qualquer uma das três opções pode ser oferecida.
- Onasemnogene abeparvovec não tem eficácia comprovada em pacientes com mais de 2 anos.
- Para pacientes mais velhos ou adultos com sintomas moderados, nusinersena ou risdiplam são opções.
- A escolha deve considerar custos, disponibilidade, efeitos adversos e a preferência do paciente.
- Pacientes com AME avançada podem não obter benefícios significativos com essas terapias.
Modos de administração
- Nusinersen: injeção intratecal a cada quatro meses após quatro doses iniciais.
- Onasemnogene abeparvovec: infusão intravenosa única.
- Risdiplam: administração oral diária.
Há estudos preliminares sugerindo que a combinação de diferentes terapias pode ser benéfica, mas mais pesquisas são necessárias.
Eficácia da nusinersena
Estudos demonstraram melhora na função motora, especialmente em crianças menores de dois anos. Em pacientes mais velhos, os benefícios são menos evidentes, mas ainda significativos.
- No estudo ENDEAR, 51% dos bebês tratados com nusinersena apresentaram melhora motora, enquanto no grupo controle nenhum obteve progresso.
- No estudo CHERISH, crianças de 2 a 12 anos tratadas com nusinersena tiveram melhora média de 4,9 pontos na escala funcional motora HFMSE, enquanto o grupo controle teve uma queda de 1 ponto.
- Em adultos, após 14 meses de tratamento, 40% apresentaram melhora clínica relevante.
Efeitos adversos
Os principais eventos adversos incluem infecções respiratórias e constipação. O tratamento pode aumentar o risco de trombocitopenia, distúrbios da coagulação e toxicidade renal, exigindo monitoramento laboratorial antes de cada dose.
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Referências
Olaf Bodamer, MD, PhD. Spinal muscular atrophy. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
