E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar, uma condição genética benigna caracterizada por elevação persistente do cálcio sérico associada à baixa excreção urinária de cálcio, geralmente decorrente de mutações no receptor sensor de cálcio.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar
A hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) é uma condição genética benigna, geralmente hereditária, causada por mutações no gene do receptor sensível ao cálcio (CaSR), que levam à redução da sensibilidade desse receptor aos níveis séricos de cálcio.
Como consequência, ocorre uma elevação leve e persistente do cálcio sérico, associada a baixa excreção urinária de cálcio (hipocalciúria), níveis de paratormônio (PTH) normais ou discretamente elevados e, frequentemente, hipermagnesemia.
O mecanismo central envolve uma alteração no “set point” do cálcio, fazendo com que as paratireoides necessitem de níveis mais altos de cálcio para suprimir a secreção de PTH, além de aumentar a reabsorção renal de cálcio.
Clinicamente, a HHF é, na maioria dos casos, assintomática e descoberta incidentalmente, podendo, raramente, cursar com sintomas inespecíficos como fadiga, constipação e poliúria. É importante destacar sua relevância diagnóstica por mimetizar o hiperparatireoidismo primário, embora tenha curso benigno e, em geral, não requeira tratamento específico.
Etiologia da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar
A etiologia está relacionada, principalmente, a alterações genéticas que reduzem a função do receptor sensível ao cálcio (CaSR), essencial para a regulação da homeostase do cálcio e da secreção de paratormônio (PTH).
Na maioria dos casos, a HHF tipo 1 decorre de uma mutação heterozigótica com perda de função no gene CASR, localizado no braço longo do cromossomo 3. Essa alteração diminui a sensibilidade do receptor ao cálcio sérico, levando a um “ajuste” inadequado do controle do PTH e, consequentemente, à hipercalcemia leve com hipocalciúria.
Em situações mais raras, mutações homozigóticas no CASR podem ocorrer, resultando em um quadro mais grave, com hiperparatireoidismo neonatal severo, associado a complicações como fraturas ósseas e falha no crescimento.
Outras formas menos comuns incluem:
- HHF tipo 2: associada a mutações no gene GNA11;
- HHF tipo 3: relacionada a mutações no gene AP2S1.
Além das causas genéticas, há descrições excepcionais de HHF adquirida, decorrente de autoanticorpos contra o CaSR, que reduzem sua atividade. Esse mecanismo deve ser considerado principalmente em pacientes com forte histórico pessoal ou familiar de doenças autoimunes.
Fisiopatologia da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar
A fisiopatologia da hipercalcemia hipocalciúrica familiar está diretamente relacionada à disfunção do receptor sensível ao cálcio (CaSR), presente em diversos tecidos, especialmente nas paratireoides e nos rins, que são os principais responsáveis pelo controle da homeostase do cálcio.
Nas células principais das paratireoides, o CaSR regula a síntese e a liberação do paratormônio (PTH) de acordo com os níveis de cálcio ionizado. Em condições normais, a elevação do cálcio sérico inibe a secreção de PTH. No entanto, na HHF, mutações com perda de função no CaSR aumentam o “set point” de sensibilidade ao cálcio, tornando as paratireoides menos responsivas.
Assim, são necessários níveis mais elevados de cálcio sérico para suprimir o PTH, o que resulta em níveis de PTH normais ou discretamente aumentados, mesmo na presença de hipercalcemia.
Nos rins, o CaSR está presente ao longo de todo o néfron e regula a reabsorção tubular de cálcio. Na HHF, a redução da atividade do receptor leva a um aumento da reabsorção tubular de cálcio e magnésio, independentemente da ação do PTH. Como consequência, ocorre hipocalciúria (baixa excreção urinária de cálcio), apesar da hipercalcemia.
Portanto, o quadro fisiopatológico da HHF resulta da combinação de:
- Diminuição da sensibilidade das paratireoides ao cálcio → manutenção inadequada da secreção de PTH;
- Aumento da reabsorção renal de cálcio e magnésio → hipocalciúria e níveis elevados ou normais de magnésio;
Esse conjunto de alterações leva ao fenótipo clássico da doença: hipercalcemia leve, hipocalciúria e PTH normal ou discretamente elevado.
Manifestações da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar
As manifestações clínicas são, em sua maioria, ausentes ou leves, refletindo o caráter benigno da condição, especialmente na HHF tipo 1. A maior parte dos pacientes é assintomática, sendo o diagnóstico frequentemente feito de forma incidental em exames laboratoriais que evidenciam hipercalcemia leve.
Sintomas inespecíficos
Quando presentes, os sintomas costumam ser leves e pouco específicos, relacionados à hipercalcemia, incluindo:
- Fadiga;
- Fraqueza;
- Constipação;
- Poliúria;
- Polidipsia;
- Cefaleia.
Formas mais sintomáticas
Pacientes com HHF tipo 3 tendem a apresentar quadro mais exuberante, podendo cursar com:
- Hipofosfatemia;
- Osteomalácia em alguns casos.
Manifestações ósseas e complicações associadas
Embora, de modo geral, não haja aumento significativo do risco de fraturas na HHF tipo 1, podem ocorrer:
- Fraturas ósseas;
- Osteoporose;
- Anormalidades ósseas intrauterinas descritas em algumas famílias;
- Condrocalcinose.
Algumas manifestações menos comuns foram relatadas, embora sem relação causal bem estabelecida:
- Pancreatite;
- Síndrome nefrótica (especialmente em crianças).
Diagnóstico da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar
O diagnóstico da hipercalcemia hipocalciúrica familiar pode ser desafiador, principalmente pela sobreposição clínica com o Hiperparatireoidismo primário, sendo essencial diferenciá-los para evitar condutas inadequadas.
Avaliação clínica inicial
O primeiro passo envolve uma anamnese detalhada, com ênfase em:
- História familiar de hipercalcemia;
- Presença de hipercalcemia desde idade jovem (especialmente < 40 anos);
- Revisão de exames prévios para confirmar cronicidade;
Achados sugestivos de HHF incluem:
- Hipercalcemia leve e persistente;
- PTH normal ou discretamente elevado (inapropriadamente normal);
- Ausência de sintomas típicos de hipercalcemia;
- História familiar positiva ou falha prévia de cirurgia cervical (paratireoide).
Avaliação laboratorial
O principal exame para diferenciação é a excreção urinária de cálcio em 24 horas, que na HHF mostra:
- Cálcio urinário baixo (< 200 mg/24h), mesmo na presença de hipercalcemia.
Outro parâmetro fundamental é a razão entre depuração de cálcio e creatinina:
- Relação Ca/Cr < 0,01 → fortemente sugestiva de HHF (80–90% dos casos);
- Valores entre 0,01 e 0,02 → zona cinzenta;
- Importante: cerca de 10% dos casos de PHPT também podem apresentar valores baixos.
Testes genéticos
A análise genética é recomendada em casos duvidosos, especialmente quando:
- Relação Ca/Cr ≤ 0,02;
- Ausência de história familiar clara;
Vale lembrar que mutações de novo ocorrem em cerca de 15% dos casos, portanto a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico.
Exclusão de causas secundárias de hipocalciúria
Antes de interpretar a calciúria, é fundamental excluir condições que podem reduzir falsamente o cálcio urinário, como:
- Deficiência de vitamina D;
- Baixa ingestão de cálcio;
- Doença renal;
- Uso de diuréticos tiazídicos ou lítio.
- Magnésio sérico: geralmente normal-alto ou levemente elevado na HHF (ao contrário do PHPT, onde tende a ser baixo).
Tratamento da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar
O tratamento é, na maioria dos casos, conservador, devido ao caráter benigno e à baixa probabilidade de complicações.
Conduta principal
A base do manejo consiste em:
- Educação do paciente e familiares;
- Reassurance (tranquilização) quanto à natureza benigna da doença;
Essa abordagem é suficiente para a grande maioria dos pacientes, que permanecem assintomáticos ao longo da vida.
Tratamento em casos selecionados
Em situações raras, quando há manifestações atípicas ou complicações, podem ser consideradas intervenções adicionais:
- Paratireoidectomia subtotal:
- Indicada excepcionalmente;
- Reservada para casos mais graves ou com difícil controle clínico.
Terapia medicamentosa
O receptor sensível ao cálcio (CaSR) é um alvo terapêutico potencial em pacientes sintomáticos:
- Calcimiméticos (ex.: cinacalcete):
- Atuam estimulando o CaSR;
- Podem reduzir os níveis de cálcio sérico;
- Uso descrito tanto em adultos quanto em crianças.
- Bifosfonatos:
- Podem ser utilizados para controle da hipercalcemia;
- Necessitam, em geral, de administração repetida, devido ao caráter crônico da doença.
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Referências
Nava Suarez CC, Anastasopoulou C, Kathuria P. Familial Hypocalciuric Hypercalcemia. [Updated 2024 Jul 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459190/
