Olá, querido doutor e doutora! A dermatite atópica moderada a grave representa um desafio terapêutico frequente na prática clínica, especialmente nos casos com resposta inadequada às terapias tópicas convencionais. O dupilumabe surge como opção imunobiológica direcionada à inflamação tipo 2, com impacto consistente nos desfechos clínicos.
O dupilumabe funciona inibindo a sinalização da interleucina 4 e da interleucina 13, reduzindo os sintomas da doença pela diminuição do processo inflamatório.
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O que é o Dupilumabe
O dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano direcionado contra a subunidade alfa do receptor da interleucina 4, bloqueando a sinalização de IL 4 e IL 13, citocinas envolvidas na resposta inflamatória do tipo 2.
Trata se de um imunobiológico administrado por via subcutânea, indicado para adultos com dermatite atópica moderada a grave não adequadamente controlada com terapias tópicas ou quando estas não são recomendadas.
Mecanismo de ação
Alvo molecular
O dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga à subunidade alfa do receptor da interleucina 4, bloqueando a sinalização mediada por IL 4 e IL 13. Essas citocinas participam da resposta inflamatória tipo 2, frequentemente exacerbada na dermatite atópica.
Impacto imunológico
Ao inibir simultaneamente IL 4 e IL 13, ocorre redução da ativação da via Th2, com diminuição da produção de IgE, da ativação eosinofílica e da inflamação cutânea. Esse bloqueio também contribui para melhora da disfunção da barreira epidérmica.
Indicações aprovadas
Dermatite atópica moderada a grave
O dupilumabe é indicado para adultos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não esteja adequadamente controlada com terapias tópicas ou quando essas não são recomendadas.
Pode ser utilizado isoladamente ou em associação com corticosteroides tópicos, conforme necessidade clínica.
Perfil do paciente elegível
Destina se a pacientes com inflamação cutânea persistente, prurido intenso e impacto funcional relevante, especialmente na presença de resposta insuficiente às terapias tópicas convencionais.
Critérios de elegibilidade do paciente
Gravidade da doença
Indicado para pacientes com dermatite atópica moderada a grave, caracterizada por extensão cutânea significativa, lesões eczematosas persistentes, prurido intenso e impacto relevante na qualidade de vida.
Falha terapêutica prévia
Candidatos ideais incluem pacientes com resposta inadequada a corticosteroides tópicos e imunomoduladores tópicos, necessidade frequente de ciclos sistêmicos ou contraindicação ao uso prolongado dessas terapias.
Perfil inflamatório tipo 2
Pacientes com manifestações associadas à inflamação tipo 2, como história de atopia, níveis elevados de IgE ou eosinofilia, podem apresentar maior probabilidade de benefício clínico, considerando o bloqueio de IL 4 e IL 13.
Condições clínicas associadas
Deve se avaliar presença de comorbidades atópicas, sintomas oculares prévios e histórico de infecções parasitárias. Em caso de infecção helmíntica ativa, o tratamento deve ser instituído antes do início do dupilumabe.
Posologia e esquema terapêutico
Dose inicial
A dose recomendada em adultos é de 600 mg na semana 0, administrada como duas injeções subcutâneas de 300 mg em locais distintos.
Dose de manutenção
Após a dose inicial, recomenda se 300 mg por via subcutânea a cada duas semanas.
Via e técnica de administração
A administração é exclusivamente subcutânea, podendo ser realizada na coxa ou abdômen, evitando a região periumbilical de aproximadamente 5 cm. Quando aplicada por cuidador, pode ser administrada na face posterior do braço.
O local de aplicação deve ser rotacionado, evitando áreas com lesões ativas, hematomas, cicatrizes ou sensibilidade aumentada.
Populações especiais
Não há recomendação de ajuste de dose para idosos ou para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não existem dados suficientes para insuficiência renal grave ou insuficiência hepática.
Farmacocinética e início de resposta
Absorção e distribuição
O dupilumabe é administrado por via subcutânea, com absorção gradual e perfil farmacocinético típico de anticorpos monoclonais. Após a dose inicial, observa se aumento progressivo das concentrações séricas até atingir níveis terapêuticos estáveis com o esquema de manutenção a cada duas semanas.
Metabolismo e eliminação
Como imunobiológico, não sofre metabolização hepática pelo sistema enzimático CYP450. A degradação ocorre por vias catabólicas proteicas, semelhante a outras imunoglobulinas, com formação de pequenos peptídeos e aminoácidos.
Início de resposta clínica
A concentração clinicamente eficaz é geralmente alcançada nas primeiras semanas de tratamento, sendo frequentemente observada redução do prurido e da atividade inflamatória cutânea a partir da segunda semana. A melhora tende a se consolidar com o uso contínuo, acompanhando a supressão sustentada da via de IL 4 e IL 13.
Imunogenicidade
Como ocorre com outras proteínas terapêuticas, existe potencial para formação de anticorpos anti droga. Nos estudos clínicos, a frequência de anticorpos detectados foi baixa e, em geral, sem impacto clínico relevante na eficácia ou segurança.
Eficácia clínica
Redução da atividade inflamatória cutânea
Nos estudos clínicos randomizados em adultos com dermatite atópica moderada a grave, o dupilumabe demonstrou redução significativa da extensão e da gravidade das lesões, com melhora consistente nos escores clínicos validados, incluindo redução do EASI e maior proporção de pacientes atingindo desfechos de pele quase limpa ou limpa.
Controle do prurido
Observa se melhora precoce do prurido, frequentemente nas primeiras semanas de tratamento, com impacto direto na qualidade do sono e na funcionalidade diária. A redução sustentada do prurido acompanha a supressão da inflamação tipo 2 ao longo do tratamento contínuo.
Manutenção da resposta
Em estudos com seguimento de até 52 semanas, a associação com corticosteroides tópicos ou o uso isolado manteve resposta clínica duradoura, com baixa taxa de descontinuação por eventos adversos. O perfil de eficácia mostrou consistência ao longo do tempo, sem perda progressiva de resposta na maioria dos pacientes.
Impacto em comorbidades atópicas
Embora a indicação formal descrita seja dermatite atópica, pacientes com comorbidades atópicas concomitantes, como asma ou rinite alérgica, frequentemente apresentaram melhora paralela dos sintomas relacionados à inflamação tipo 2.
Segurança e eventos adversos
Perfil geral de segurança
Nos estudos clínicos em dermatite atópica moderada a grave, o dupilumabe apresentou boa tolerabilidade, com baixa taxa de descontinuação por eventos adversos. O perfil de segurança manteve consistência em seguimento de até 52 semanas.
Reações muito comuns e comuns
As reações mais frequentemente observadas incluem reação no local da injeção, geralmente leve e autolimitada.
Eventos oculares foram relatados com maior frequência no grupo tratado, especialmente conjuntivite, podendo ocorrer também blefarite, prurido ocular, olho seco e queratite. Pacientes com sintomas persistentes devem ser avaliados quanto à necessidade de acompanhamento oftalmológico.
Infecções virais
Foram descritos casos de herpes oral e outras infecções por vírus herpes simples. A incidência de herpes zoster foi baixa e semelhante ou discretamente superior ao placebo, conforme o estudo analisado.
Eosinofilia
Pode ocorrer aumento transitório da contagem de eosinófilos no início do tratamento. Geralmente, os valores retornam próximos ao basal ao longo do seguimento, sem repercussão clínica significativa.
Hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade foram raras, incluindo urticária generalizada e reação semelhante à doença do soro. Em caso de suspeita de reação alérgica sistêmica, o tratamento deve ser interrompido e o paciente avaliado imediatamente.
Advertências e precauções
Hipersensibilidade
O dupilumabe pode estar associado a reações de hipersensibilidade, incluindo urticária generalizada e quadros semelhantes à doença do soro. Na presença de sinais sistêmicos sugestivos de reação alérgica, o tratamento deve ser interrompido e o paciente avaliado imediatamente.
Eventos oculares
Há aumento da incidência de conjuntivite e queratite em pacientes tratados. Sintomas como dor ocular, hiperemia persistente ou alteração visual requerem avaliação clínica, podendo ser necessária avaliação oftalmológica em casos refratários.
Infecções helmínticas
Não há dados conclusivos sobre o impacto do bloqueio de IL 4 e IL 13 na resposta contra parasitoses. Pacientes com infecção helmíntica ativa devem ser tratados antes do início da terapia. Caso a infecção surja durante o tratamento e não responda à terapêutica antiparasitária, considerar suspensão temporária.
Vacinação
Vacinas com vírus vivos não devem ser administradas concomitantemente ao dupilumabe. Vacinas inativadas podem ser utilizadas, pois não demonstraram interferência clinicamente relevante na resposta imunológica.
Condições atópicas associadas
A segurança e eficácia foram estabelecidas para dermatite atópica. Em pacientes com outras doenças atópicas concomitantes, ajustes terapêuticos devem ser realizados com cautela e acompanhamento clínico adequado.
Gravidez e lactação
Os dados em gestantes são limitados. O uso deve ser considerado quando o benefício materno superar potenciais riscos fetais. Não se sabe se o medicamento é excretado no leite humano, sendo necessária avaliação individualizada quanto à manutenção da amamentação.
Interações medicamentosas
Vacinas com vírus vivos
O dupilumabe não deve ser administrado concomitantemente a vacinas com vírus vivos, uma vez que não há dados de segurança suficientes nessa associação. Recomenda se atualizar o calendário vacinal antes do início do tratamento, quando indicado.
Vacinas com vírus inativado
Estudos clínicos demonstraram que a resposta imunológica a vacinas inativadas, como Tdap e vacina meningocócica polissacarídica, foi semelhante entre pacientes tratados com dupilumabe e placebo, sem evidência de redução clinicamente relevante na produção de anticorpos.
Substratos do CYP450
A avaliação farmacocinética não demonstrou efeito clinicamente relevante do dupilumabe sobre as enzimas CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2C9. Dessa forma, não se espera interação significativa com medicamentos metabolizados por essas vias.
Populações Especiais
Idosos
Não há recomendação de ajuste posológico em pacientes idosos. O perfil de segurança e eficácia observado nessa população foi semelhante ao de adultos mais jovens.
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não há dados suficientes em casos de insuficiência renal grave.
Insuficiência hepática
Não existem dados disponíveis em pacientes com comprometimento hepático. A decisão terapêutica deve considerar avaliação clínica individualizada.
Pacientes pediátricos
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica, conforme os dados descritos na bula analisada.
Gravidez
Os dados em gestantes são limitados. O uso deve ser considerado quando o benefício esperado para a mãe superar potenciais riscos ao feto.
Lactação
Não se sabe se o dupilumabe é excretado no leite humano. A decisão entre manter a amamentação ou o tratamento deve levar em conta o benefício materno e o potencial risco para a criança.
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Referências bibliográficas
- SANOFI-AVENTIS FARMACÊUTICA LTDA. Dupixent® (dupilumabe): solução injetável 300 mg. Bula do profissional de saúde. São Paulo: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda., 2017. Aprovada pela Anvisa em 11 dez. 2017.
