Anemia megaloblástica é uma que resulta da inibição da síntese de DNA na produção de glóbulos vermelhos. Frequentemente ocorre devido à deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico. A deficiência de vitamina B12 por si só não causa a síndrome na presença de ácido fólico suficiente, o mecanismo é a perda de reciclagem de vitamina B12 dependente, seguida pela deficiência de folato e perda na síntese de ácidos nucleicos, levando a defeitos de síntese de DNA.
Quando não causada pela hipovitaminose, a anemia megaloblástica pode ser causada por antimetabolitos que interferem diretamente na produção de DNA, como alguns agentes quimioterápicos ou antibióticos (por exemplo, azatioprina ou trimetoprim). Esta anemia é caracterizada por glóbulos vermelhos grandes, imaturos e disfuncionais (megaloblastos) na medula óssea e também por neutrófilos hipersegmentados.