E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Deficiência de Alfa-1 Antitripsina, uma condição genética que leva à produção inadequada ou disfuncional dessa proteína, responsável por proteger os tecidos contra a ação de enzimas como a elastase.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
A deficiência de alfa-1 antitripsina (AAT) é um distúrbio hereditário caracterizado pela produção inadequada ou anormal da proteína alfa-1 antitripsina, codificada pelo gene SERPINA1.
Essa proteína desempenha um papel essencial na proteção dos tecidos do organismo, especialmente dos pulmões, ao inibir a ação da elastase de neutrófilos, uma enzima liberada em processos inflamatórios e infecciosos.
Quando a AAT está ausente ou funcionalmente deficiente, ocorre um desequilíbrio entre enzimas agressoras e mecanismos protetores, favorecendo a degradação das estruturas pulmonares. Além disso, formas anormais da proteína podem se acumular no fígado, ocasionando efeitos tóxicos nesse órgão.
Trata-se, portanto, de uma condição genética de base molecular bem definida, em que mutações específicas levam tanto à deficiência quantitativa quanto à produção de proteínas estruturalmente defeituosas, com repercussões sistêmicas importantes.
Etiologia da Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
A etiologia está diretamente relacionada a alterações genéticas no gene SERPINA1, localizado no braço longo do cromossomo 14. Essa condição é transmitida de forma autossômica codominante, o que significa que a presença de alelos anormais herdados dos pais determina diferentes graus de deficiência. Mais de 150 variantes alélicas já foram identificadas, classificadas conforme a mobilidade eletroforética da proteína produzida.
O alelo M é considerado o normal, e indivíduos com genótipo MM apresentam níveis adequados da proteína. Já o alelo S está associado a uma redução moderada da AAT, enquanto o alelo Z leva a uma queda significativa dos níveis circulantes. Pessoas homozigotas para o Z (ZZ) geralmente apresentam deficiência clínica de AAT, enquanto heterozigotos SZ possuem risco aumentado de desenvolver alterações pulmonares, especialmente quando expostos a fatores agravantes, como o tabagismo. Combinações MS ou SS produzem níveis suficientes de AAT, mas indivíduos MZ podem apresentar risco discretamente maior de comprometimento pulmonar ou hepático.
Do ponto de vista fenotípico, a condição pode ser agrupada em quatro categorias principais:
- Normal: níveis normais e função preservada da proteína, como no genótipo MM.
- Deficiente: níveis plasmáticos abaixo de 35% do valor esperado, com destaque para o alelo Z, o mais associado ao enfisema.
- Nulo: ausência completa de proteína detectável no plasma; nesses casos, o risco de doença pulmonar é elevado, mas não costuma haver acúmulo hepático.
- Disfuncional: produção em quantidade normal, porém com perda de função, devido a alterações estruturais que comprometem a atividade inibitória da elastase.
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Epidemiologia da Deficiência de de Alfa-1 Antitripsina
A deficiência de alfa-1 antitripsina (AAT) é uma condição rara, com prevalência estimada entre 1 em 2.000 a 6.000 indivíduos. A doença é mais comum em pessoas de ascendência europeia e menos frequente em populações asiáticas e de outras origens.
Nos Estados Unidos, calcula-se que 80.000 a 100.000 pessoas tenham formas graves, número que sugere subdiagnóstico. Em nível mundial, mais de 3 milhões de indivíduos apresentam combinações alélicas associadas à deficiência grave, destacando sua relevância epidemiológica e a necessidade de maior reconhecimento clínico.
Fisiopatologia da Deficiência de de Alfa-1 Antitripsina
A fisiopatologia da deficiência de alfa-1 antitripsina (AAT) envolve mecanismos distintos no fígado e nos pulmões.
No fígado, a AAT mal enovelada forma polímeros que se acumulam nos hepatócitos, gerando estresse celular e favorecendo cirrose. Esse processo ocorre principalmente no genótipo PI*ZZ, enquanto alelos nulos não causam acúmulo intra-hepático. Fatores como sexo masculino, síndrome metabólica, obesidade e consumo de álcool aumentam o risco de progressão da doença hepática.
Nos pulmões, a deficiência de AAT provoca desequilíbrio entre a elastase de neutrófilos e seu inibidor natural, resultando em destruição alveolar e risco de enfisema precoce. Esse dano é agravado por maior produção de mucina, ativação de proteases e citocinas inflamatórias. Exposição a tabaco, poeira, poluição e infecções respiratórias intensifica o processo, acelerando o declínio da função pulmonar em fenótipos como PI*MZ, PI*SZ e PI*MS.
Dessa forma, a fisiopatologia da deficiência de AAT se caracteriza pela combinação de acúmulo tóxico de proteínas mal conformadas no fígado e perda de proteção antiproteásica nos pulmões, modulada por fatores genéticos e ambientais que influenciam a expressão clínica da doença.
Manifestações clínicas da Deficiência de de Alfa-1 Antitripsina
No sistema respiratório, os achados mais característicos são enfisema de início precoce, geralmente em idade mais jovem que a observada na DPOC comum, e com padrão predominante nas bases pulmonares.
Os pacientes podem apresentar dispneia progressiva, tosse crônica, produção de escarro e sibilância, que podem se agravar em infecções respiratórias. Em alguns casos, o pneumotórax espontâneo surge como manifestação inicial ou complicação, e a bronquiectasia pode aparecer de forma isolada ou associada ao enfisema.
No fígado, a deficiência de AAT pode levar ao desenvolvimento de hepatite crônica, cirrose e até carcinoma hepatocelular, especialmente em indivíduos com alelos de maior risco, como o Z.
As manifestações cutâneas incluem paniculite necrotizante, caracterizada por nódulos ou placas eritematosas dolorosas, localizadas principalmente em coxas e nádegas.
Podem ocorrer manifestações extrapulmonares e sistêmicas, como vasculites (incluindo granulomatose de Wegener), aneurismas intracranianos ou periféricos, psoríase, urticária, angioedema, neuropatia periférica, glomerulonefrite, fibromuscular displasia e possível associação com doença inflamatória intestinal.
Situações que Indicam Triagem
O rastreio é recomendado em pacientes com:
- DPOC/enfisema precoce (≤45 anos), principalmente em não fumantes ou fumantes leves.
- Doença hepática inexplicada ou história familiar de acometimento hepático.
- Asma de difícil controle.
- Vasculite associada a c-ANCA (proteinase 3 positiva).
- Panniculite.
- Bronquiectasias sem causa definida.
- História familiar sugestiva, com dispneia e tosse em várias gerações.
Diagnóstico da Deficiência de de Alfa-1 Antitripsina
Avaliação Inicial
Inclui:
- História clínica e exame físico.
- Testes de função hepática.
- Provas de função pulmonar completas (espirometria antes e após broncodilatador, volumes pulmonares e DLCO). Quando há queda do DLCO ou dispneia aos esforços, deve-se realizar o teste da caminhada de 6 minutos.
- Radiografia de tórax, para avaliar padrão de enfisema, geralmente basilar, e excluir outras causas. Em alguns casos, utiliza-se tomografia de tórax para melhor detalhamento.
Confirmação do Diagnóstico
- Dosagem sérica de AAT:
- Deficiência grave: níveis <11 μmol/L (≈57 mg/dL).
- Valores >20 μmol/L tornam improvável deficiência clinicamente relevante.
- Níveis entre 57–100 mg/dL requerem investigação adicional.
- Fenotipagem por focalização isoelétrica: considerado o padrão-ouro para identificar variantes da AAT.
- Genotipagem (PCR ou RFLP): identifica alelos mais comuns (S, Z, I, F). Em casos inconclusivos, pode ser realizado sequenciamento gênico.
Monitoramento de Pacientes Assintomáticos
- Função pulmonar: repetir espirometria a cada 6–12 meses ou quando houver mudança de sintomas.
- Função hepática: dosagem anual de aminotransferases, fosfatase alcalina e bilirrubina. Alguns especialistas solicitam também hemograma e ultrassonografia abdominal semestral ou anual.
- Exposição ambiental: tabagismo e contato com poeiras ou combustíveis (ex.: querosene) podem acelerar a progressão da doença.
Recomendações da OMS
A Organização Mundial da Saúde recomenda que todos os pacientes com DPOC com obstrução fixa das vias aéreas ou com asma de início na vida adulta sejam testados para deficiência de AAT. O mesmo vale para casos de panniculite necrosante, granulomatose com poliangiíte e bronquiectasias inexplicadas.
Tratamento da Deficiência de de Alfa-1 Antitripsina
A primeira recomendação é a cessação do tabagismo, fundamental para qualquer paciente com suspeita ou diagnóstico confirmado de deficiência de AAT. Além disso, deve-se realizar acompanhamento regular com provas de função pulmonar, teste da caminhada de 6 minutos, avaliações clínicas e de qualidade de vida a cada 6 a 12 meses.
Tratamento de Suporte
O manejo sintomático segue protocolos semelhantes aos da DPOC:
- Broncodilatadores inalatórios.
- Corticosteroides inalatórios ou orais, conforme indicado.
- Oxigenoterapia domiciliar quando a saturação em repouso é <88%.
- Vacinação preventiva contra influenza e pneumonia pneumocócica.
- Reabilitação pulmonar e suporte nutricional, importantes para melhorar função respiratória e estado geral.
Terapia de Aumento (Augmentation Therapy)
A infusão intravenosa de alfa-1 antitripsina purificada do plasma humano é a única terapia específica para a doença pulmonar associada à deficiência de AAT. Aprovada pela FDA em 1987, aumenta os níveis plasmáticos e teciduais da proteína.
- Indicação:
- Fenótipos de alto risco.
- Níveis séricos <11 μmol/L.
- Obstrução aérea documentada (VEF1 <80% do previsto).
- Idade ≥18 anos.
- Ex-fumantes ou não fumantes.
- Adesão provável ao protocolo.
- Não indicado para heterozigotos, pacientes com níveis >11 μmol/L ou fumantes ativos.
- Evidência: reduz a perda de densidade pulmonar, mas não há comprovação de impacto em função pulmonar (VEF1), qualidade de vida ou taxas de exacerbação.
- Diretrizes:
- ATS: indicada para pacientes com AAT <11 μmol/L e VEF1 <80%.
- CTS: restringe a indicação a pacientes com VEF1 entre 25–80% que já tenham parado de fumar e estejam em tratamento otimizado.
- TSANZ: recomenda considerar em não fumantes, de forma condicional e com baixo nível de evidência.
- Efeitos adversos: geralmente leves (febre baixa, sintomas gripais). Casos raros incluem anafilaxia (principalmente em indivíduos com deficiência de IgA e anticorpos anti-IgA) e síndrome transitória com dor torácica/lombar, febre e trombocitopenia.
Transplante Pulmonar
Em casos graves e selecionados, o transplante de pulmão pode melhorar qualidade de vida e sobrevida. Já a cirurgia de redução de volume pulmonar não é recomendada pela ausência de evidência de benefício.
Tratamento das Manifestações Hepáticas
- Monitorização anual da função hepática (enzimas, bilirrubina).
- Pacientes com cirrose devem realizar rastreamento de carcinoma hepatocelular com ultrassonografia e alfa-fetoproteína.
- Terapia de aumento não tem benefício para a doença hepática isolada.
- Transplante hepático é o tratamento de escolha em casos avançados.
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Referências
Meseeha M, Sankari A, Attia M. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. [Updated 2024 Aug 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK442030/
Peter J Barnes, DM, DSc, FRCP, FRS. Clinical manifestations, diagnosis, and natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
