No diagnóstico diferencial, devem ser considerados os seguintes distúrbios: víscera perfurada, colecistite aguda, obstrução intestinal aguda, oclusão vascular mesentérica, cólica renal associada a pielonefrite, infarto do miocárdio, aneurisma dissecante de aorta, distúrbios do tecido conectivo e vasculite, pneumonia e cetoacidose diabética.

Diante de quadro clínico altamente sugestivo e enzimas pancreáticas elevadas mais do que 3x, a TC de abdome deve ser realizada o mais precocemente possível para evidenciar necrose pancreática associada, o que pode ser decisivo para decisão de abordagem cirúrgica, que também deve ser precoce.

A clínica de cetoacidose diabética pode ser confundida com pancreatite, especialmente porque existe concomitante elevação de lipase, mas não de amilase associado ao quadro de ceatoacidose diabética.

Os critérios de gravidade APACHE II e Ranson são muito úteis na prática clinica, devido simplicidade de aplicação e alto valor preditivo positivo e negativos para a pancreatite grave.