Estrategista, temos aqui um assunto bastante cobrado nas provas de R+: a intoxicação por paracetamol! Portanto, é de extrema importância que aprofundemos no assunto antes da respondermos a questão. Dessa forma, teremos bagagem para as futuras questões que venham a cair na sua prova de residência médica. Vamos lá!

A dose terapêutica do paracetamol é de 325 a 1000 mg por dose em adultos, administrada a cada quatro a seis horas, com uma dose diária máxima recomendada de 4 g em adultos. A dose tóxica pode variar entre os indivíduos de acordo com os níveis basais de glutationa e outros fatores associados. Ele é absorvido pelo no duodeno. As concentrações séricas atingem o pico entre trinta minutos e duas horas após a ingestão.A presença de alimentos pode atrasar o momento da absorção. As concentrações séricas máximas geralmente são atingidas dentro de quatro horas após a intoxicação, mas podem ultrapassar de quatro horas quando há uso concomitante drogas que retardam o esvaziamento gástrico (por exemplo, opiáceos e os agentes anticolinérgicos). As concentrações séricas terapêuticas variam de 10 a 20 mcg/mL (66 a 132 micromol/L). As meias-vidas de eliminação variam de duas a quatro horas.

O metabolismo do paracetamol ocorre dentro dos microssomos hepáticos. Em doses terapêuticas, 90% do paracetamol é metabolizado no fígado em conjugados de sulfato e glucuronosil via sulfotransferase (SULT) e UDP-glucuronosil transferases (UGT). Esses metabólitos conjugados são então excretados na urina. Aproximadamente 2% são excretados na urina de forma inalterada. O paracetamol restante é metabolizado via oxidação pelo citocromo P450 (CYP2E1, CYP1A2, subfamílias do CYP3A4) em uma N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), que é tóxica e altamente reativa. Doses apropriadas de paracetamol produzem uma pequena quantidade de NAPQI, que é rapidamente conjugada com a glutationa hepática (GSH), formando compostos não tóxicos de cisteína e mercaptato que são excretados na urina. No entanto, com doses tóxicas de paracetamol, mais acetoaminofeno é desviado para as enzimas do citocromo P450 e metabolizado para NAPQI. Quando as reservas de glutationa hepática são esgotadas em aproximadamente 70 a 80%, o NAPQI começa a reagir com as proteínas celulares, causando necrose hepática centrolobular.

As manifestações iniciais da intoxicação por paracetamol são muitas vezes leves e inespecíficas. O quadro clínico é frequentemente dividido em quatro estágios sequenciais:

Estágio I (0,5 a 24 horas): nas primeiras 24 horas após a overdose, os pacientes geralmente manifestam náuseas, vômitos, diaforese, palidez, letargia e mal-estar. Alguns pacientes permanecem assintomáticos. Exames laboratoriais são normais.

Estágio II (24 a 72 horas): 24 a 72 horas após a ingestão, há evidência laboratorial de hepatotoxicidade e, ocasionalmente, nefrotoxicidade. Inicialmente, os sintomas do estágio I se resolvem e os pacientes parecem melhorar clinicamente enquanto elevam-se as aminotransferases hepáticas. À medida que o estágio II progride, os pacientes desenvolvem dor no quadrante superior direito com hepatomegalia dolorosa.Elevações de TAP e bilirrubina total, oligúria e anormalidades da função renal podem estar presentes.

Estágio III (72 a 96 horas): aqui, há o pico da elevação das enzimas hepáticas. Os sintomas sistêmicos do estágio I reaparecem em conjunto com a icterícia, encefalopatia hepática) e diátese hemorrágica. Os sinais de hepatotoxicidade grave incluem concentrações plasmáticas de ALT e AST que geralmente excedem 10.000 UI/L, prolongamento do INR, hipoglicemia, acidose láctica e uma concentração total de bilirrubina acima de 4,0 mg/dL (principalmente indireta). A insuficiência renal aguda ocorre em 10 a 25% dos pacientes com hepatotoxicidade significativa e em mais de 50% daqueles com insuficiência hepática franca. A morte ocorre mais comumente neste estágio.

Estágio IV (quatro dias a duas semanas): pacientes que sobrevivem ao estágio III entram em uma fase de recuperação que geralmente começa no quarto dia e é concluída sete dias após a overdose. Alterações histológicas no fígado variam de citólise a necrose centrolobular. A região centrolobular (zona III) está preferencialmente envolvida porque é a área de maior concentração de CYP2E1 e, portanto, o local de produção máxima de NAPQI. A recuperação histológica se dá após a recuperação clínica e pode levar até três meses. A disfunção hepática crônica não é uma sequela da intoxicação por paracetamol.

O diagnóstico é realizado através da dosagem da concentração sérica de paracetamol.

O uso do carvão ativado deve ser realizado até 4 horas após a ingestão do paracetamol. A dose é de 50g.

A concentração sérica de paracetamol deve ser avaliada de acordo com o nomograma Revisado de Rumack-Matthew para determinar a necessidade de terapia com acetilcisteína. O seu uso está indicado nas seguintes situações:

A concentração sérica de paracetamol obtida entre 4 a 24 horas após uma ingestão aguda está acima da linha de tratamento no nomograma Revisado de Rumack-Matthew.

A dosagem da concentração sérica de paracetamol não está disponível ou não haverá resultado disponível dentro de 8 horas após a ingestão e há suspeita de ingestão de >150 mg/kg (dose total de 7,5 g, independentemente do peso) de paracetamol.

Relato de ingestão supraterapêutica e concentrações séricas de paracetamol ≥ 20 mcg/mL (132 micromol/L) ou AST/ALT estão elevadas.

Tempo de ingestão desconhecido e concentração sérica de paracetamol >10 mcg/mL (66 micromol/L) ou AST/ALT estão elevadas.

Há evidência de lesão hepática após relato de ingestão de paracetamol.

A acetilcisteína pode ser realizada por via oral para pacientes não grávidas com trato gastrointestinal funcional e sem evidência de insuficiência hepática. A dose é 140 mg/kg (máximo de 15 g) seguido de 70 mg/kg (máximo de 7,5 g por dose) a cada 4 horas.

Existem diversos protocolos para a administração de acetilcisteína IV. Essa via é indicada para pacientes incapazes de tolerarem a via oral (por exemplo, vômitos intratáveis), pacientes com insuficiência hepática ou pacientes grávidas. Um dos protocolos mais utilizados atualmente é: dose de 150 mg/kg (máximo de 15 g) durante 60 minutos, seguido por 50 mg/kg (máximo de 5 g) infundidos em 4 horas, seguido de 100 mg/kg (máximo de 10 g) infundidos nas 16 horas restantes. Isso deve ser seguido por uma infusão intravenosa contínua a 6,25 mg/kg por hora até que os critérios de interrupção sejam atendidos.

Todos os seguintes critérios devem estar presentes para que haja a interrupção da ingestão de acetilcisteína: INR < 2, AST/ALT normais ou diminuição de 25 a 50% da dosagem máxima, concentração sérica de paracetamol < 10 mcg/mL (66 micromol/L) e o paciente deve estar bem clinicamente.

Ufa! Agora que temos uma ampla bagagem sobre o assunto, vamos as alternativas!