Paciente pode apresentar exacerbação das lesões cutâneas, com eritema, dor ou prurido, as quais regridem espontaneamente após 12 a 24 horas, sem a necessidade da descontinuidade do tratamento. 

Essa reação configura alergia à penicilina e ocorre em resposta ao derrame de proteínas e de outras estruturas dos treponemas mortos pela penicilina na corrente sanguínea. 

É mais comum em pacientes que recebem tratamento na fase secundária da sífilis.

Tipicamente, vem acompanhada de febre, artralgia e mal-estar.