Questão polêmica! Temos um paciente de 50 anos de idade, com diabetes mellitus e obesidade. Em ultrassonografia, foi vista esteatose hepática moderada, com FIB-4 de 1.2 e transaminases normais. A questão nos pergunta sobre o seguimento das alterações hepáticas desse paciente.

Nos últimos anos, tivemos mudanças importantes no que diz respeito à nomenclatura e definições da doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica, bem como novos medicamentos aprovados para o tratamento dessa condição.

Vamos revisar sobre esse tema e suas principais atualizações:

DEFINIÇÕES:

Esteatose hepática: identificada por exame de imagem ou biópsia com >5% de hepatócitos com esteatose.

Pode ter diversas causas, como uso álcool, síndrome metabólica (os dois principais), medicamentos (corticoide, amiodarona, terapia antirretroviral, metotrexato), gravidez, síndrome dos ovários policísticos, hipotireoidismo, hipogonadismo, emagrecimento rápido pós-bariátrica, Wilson, celíaca, HIV, desnutrição, etc.

-> Anteriormente, era conhecido como “fígado gorduroso”

Doença hepática gordurosa associada a disfunção metabólica (MASLD):

Presença de esteatose hepática + 1 dos critérios a seguir:

(1) índice de massa corporal ≥ 25 kg/m² ou circunferência da cintura > 90 cm (M) e > 80 cm (F) ou equivalente ajustado por etnia;

(2) pré-diabetes ou diabetes tipo 2;

(3) pressão arterial ≥ 130/85 mmHg ou tratamento medicamentoso anti-hipertensivo específico;

(4) triglicerídeos plasmáticos ≥ 150 mg/dl ou tratamento hipolipemiante; e

(5) colesterol HDL plasmático ≤ 40 mg/dl (M) e ≤ 50 mg/dl (F) ou tratamento hipolipemiante

-> Anteriormente, utilizava-se o termo NAFLD (doença hepática gordurosa não-alcoólica) para demonstrar a presença de esteatose, a nomenclatura foi modificada pois esse termo não reflete etiologia, era estigmatizante e não traduzia o comprometimento multissistêmico da doença. Além disso, os pacientes podem ter os dois fatores de risco de forma concomitante como veremos a seguir (consumo de álcool e síndrome metabólica).

Esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH): além da esteatose, presença de inflamação lobular e balonização de hepatócitos, com ou sem fibrose.

-> Anteriormente, utilizava-se o termo esteato-hepatite não alcoólica (NASH)

MASLD com consumo de álcool aumentado (MetALD): MASLD associado a um consumo de álcool de 20g/dia até 50g/dia na mulher e de 30g/dia até 60g/dia no homem.

Doença hepática relacionada ao álcool (ALD): consumo de álcool >50g/dia na mulher e >60g/dia no homem.

Veja no fluxograma abaixo o resumo com as principais nomenclaturas:

RASTREAMENTO:

Pacientes com fatores de risco cardiometabólicos devem ser rastreados para MASLD/MASH e para fibrose hepática (IMC > 25, pré-diabetes, diabetes e dislipidemia). O rastreio para avaliação do risco de fibrose avançada associada ao MASLD, inicialmente com escores laboratoriais clínicos como o Fibrosis-4 (FIB-4), é recomendado em todos os adultos com pré-diabetes ou diabetes tipo 2.

O FIB-4 é calculado a partir da idade, níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotrasferase (AST) e contagem de plaquetas, de acordo com a fórmula a seguir:

O FIB-4 é utilizado como corte para prosseguir a investigação:

Um FIB-4 <1.3 indica baixo risco de fibrose, com indicação de controle dos fatores de risco cardiometabólicos e repetir o FIB-4 entre 1 a 3 anos.

Um valor de FIB-4 ≥ 1,3 (sugerindo risco indeterminado ou alto de fibrose avançada) indica a realização de elastografia hepática, com a seguinte interpretação:

Elastografia com rigidez <8 kPa: baixo risco de fibrose, com indicação de controle dos fatores de risco cardiometabólicos e repetir o FIB-4 entre 1 a 3 anos.
Elastografia com rigidez entre 8-12 kPa: risco moderado de fibrose avançada
Elastografia com rigidez >12 kPa: alto risco de fibrose avançada.

Nos resultados de elastografia acima de 8 kPa, está indicada a intensificação de mudanças no estilo de vida, investigação de diagnósticos diferenciais, considerar biópsia hepática e rastreio de carcinoma hepatocelular caso a elastografia indique uma rigidez >9.5kPa. Esses pacientes deverão ser encaminhados ao hepatologista.

O fluxograma abaixo resume as recomendações de rastreamento e triagem diagnóstica.

TRATAMENTO:

A primeira escolha para o tratamento da MASLD é a perda de peso:

Em adultos com MASLD e sobrepeso, a perda de peso induzida por meio de mudanças alimentares e comportamentais deve ter como objetivo uma redução sustentada de ≥5% do peso corporal para reduzir a esteatose hepática, 7-10% para melhorar a inflamação hepática e ≥10% para melhorar a fibrose.
Em adultos com peso normal com MASLD, intervenções dietéticas e de exercícios devem ser recomendadas para reduzir a gordura hepática. Estudos demonstraram qie uma redução de peso de 3 a 5% levou à remissão da MASLD entre 50% dos indivíduos sem obesidade.
Em adultos com MASLD, a atividade física e o exercício devem ser recomendados para reduzir a esteatose, adaptados à preferência e capacidade do indivíduo (de preferência >150 min/semana de atividade física moderada ou 75 min/semana de atividade física de intensidade vigorosa)
Nos pacientes onde a mudança de estilo de vida não for suficiente para a perda de peso, que tenham diabetes, IMC>27kg/m2 e MASLD, está indicado o uso de fármacos para a obesidade.
Em adultos com MASLD não cirrótico que tenham uma indicação aprovada, a cirurgia bariátrica deve ser considerada, pois pode induzir efeitos benéficos a longo prazo no fígado e está associada à remissão do diabetes tipo 2 e à melhora dos fatores de risco cardiometabólico.

Em relação à terapia farmacológica, os seguintes fármacos são recomendados:

Resmetiron: adultos com MASH não cirrótico com fibrose hepática significativa (estágio F≥2) devem ser considerados para tratamento com resmetirom como uma terapia direcionada para MASH, pois este tratamento demonstrou eficácia histológica em redução de esteato-hepatite e fibrose.
Os análogos do GLP1 (semaglutida, liraglutida) são seguros para uso em MASH (incluindo cirrose compensada) e devem ser usados para suas respectivas indicações, ou seja, diabetes tipo 2 e obesidade, pois seu uso melhora os resultados cardiometabólicos. Além disso, estudos mais recentes mostram redução de esteatose, inflamação e fibrose hepática.

Drogas com menor evidência e tratamento de outras comorbidades:

Quando disponível, a pioglitazona é segura para uso em adultos com MASH não cirrótico. Em diversos ensaios clínicos, a pioglitazona demonstrou melhora de aspectos histológicos da esteato-hepatite, porém sem benefício claro na regressão da fibrose em 3 anos.
Dada a falta de demonstração robusta de eficácia histológica na esteato-hepatite e fibrose hepática e potenciais riscos a longo prazo, a vitamina E não pode ser recomendada como terapia direcionada ao MASH.
Não há evidências suficientes para recomendar o uso de inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) ou metformina como terapias direcionadas à MASH; no entanto, eles são seguros para uso em MASLD e devem ser usados para suas respectivas indicações, ou seja, diabetes tipo 2, insuficiência cardíaca e doença renal crônica.
As estatinas podem ser usadas em adultos com doença hepática crônica, incluindo aqueles com cirrose compensada; elas devem ser usadas em adultos de acordo com as diretrizes de risco cardiovascular para reduzir eventos cardiovasculares.

Vamos voltar ao caso: nosso paciente apresenta critérios para síndrome metabólica (obesidade, DM2) e esteatose hepática, com baixo risco pelo FIB-4 e sem alterações de transaminases, sendo caracterizado como portador de MASLD.

E por que essa questão é polêmica? Pois, de acordo com a diretriz avaliada, apresenta mais de uma resposta correta!

De acordo com o guideline da American Association for the Study of Liver Diseases, esse paciente apresenta baixo risco de fibrose de acordo com o FIB-4, devendo ser reavaliado a cada 1-2 anos por conta da presença de diabetes mellitus, o que possibilita que a alternativa A e B sejam consideradas corretas:

“In patients with pre-DM, T2DM, or 2 or more metabolic risk factors (or imaging evidence of hepatic steatosis), primary risk assessment with FIB-4 should be repeated every 1–2 years.”

Por outro lado, a diretriz da EASL-EASD-EASO, de 2024, traz que em pacientes com FIB-4 inferior a 1.3, a reavaliação deverá ser realizada entre 1-3 anos, o que possibilita também que a alternativa A e B sejam consideradas corretas.

“If FIB-4 is below 1.3, these individuals can be assumed to be at low risk of advanced fibrosis and may be re-assessed every 1-3 years. However, despite the high negative predictive value, clinicians”

Por fim, a diretriz brasileira para tratamento de MASLD traz que os análogos de GLP-1, como a liraglutida, são indicados com grau de evidência IA para pacientes com sobrepeso/obesidade e MASLD para redução de esteatose, o que torna a alternativa E correta.

“In patients with overweight/obesity and MASLD, the use of GLP-1 analogues (liraglutide, semaglutide, or dulaglutide) or GLP-1 receptor agonists (exenatide) is recommended to reduce steatosis (I, A). A systematic review of six randomized clinical trials of GLP-1 analogues (aGLP-1) or GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) included four studies with liraglutide and two with exenatide for the treatment of individuals with NAFLD and obesity with or without T2DM. The two medications, particularly liraglutide, promoted a dose-dependent reduction in liver enzymes and liver fat assessed by imaging methods (ultrasonography or MRI). Another meta-analysis evaluated the safety and impact of aGLP-1 and GLP-1 RAs in patients with NAFLD. Eight randomized clinical trials involving 396 patients using liraglutide or exenatide were analyzed. The results showed an important reduction in liver fat content, ALT level, GGT level, and metabolic parameters like reduction in weight and abdominal circumference.”

Desse modo, a questão deveria ter sido anulada.