A dosagem de paratormônio (PTH) sérico é parte importante do diagnóstico diferencial, sendo o hiperparatireoidismo primário causa de hipercalcemia.

Em pacientes com PTH sérico normal ou suprimido a hipercalcemia da malignidade deve ser considerada.

A intoxicação por vitamina D pode se manifestar com hipercalcemia.

A hipercalcemia da malignidade ocorre apenas por invasão óssea direta (metástases ou lesão primária).

A hipercalcemia da malignidade pode se manifestar pela presença de proteína semelhante ao PTH (paraneoplasia), sem haver invasão óssea direta.