Podem causar aumento do intervalo QT, especialmente em idosos, predispondo a Torsades de Pointes.

Azitromicina ou claritromicina é a segunda opção no tratamento ambulatorial de pneumonias comunitárias, tendo uso nos pacientes com contraidicação às quinolonas respiratórias. 

Devem ser usados com cautela em pacientes sépticos, devido as suas propriedades pró-inflamatórias. 

Foi demonstrado aumento de mortalidade no tratamento de pneumonias comunitárias com ciclo de 3 dias de azitromicina, em relação ao ciclo de 5 dias.

É uma das duas classes antimicrobianas mais associadas ao risco de colite pseudomembranosa.