Causa rara de amenorreia hipotalâmica, ocorrendo em 1:50000 meninas. Pode ser uma herança com padrão esporádico,

autossômico dominante, recessivo ou ligado ao X, em que ocorre um defeito na produção ou na secreção hipotalâmica de GnRH ou resistência a sua ação na hipófise.

Ocorrem baixas concentrações de esteroides sexuais (em especial estradiol) e baixos valores de gonadotrofinas. Um detalhe importante sobre essa patologia é que a ressonância magnética de hipotálamo e hipófise está normal, mostrando que não há causa anatômica. Esse distúrbio costuma ser difícil de distinguir clinicamente do atraso constitucional da puberdade.

Em 50-60% dos casos, a deficiência de GnRH está associada com alterações olfatórias como anosmia (incapacidade de perceber odores) ou hiposmia, caracterizando a síndrome de Kallmann, a segunda causa hipotalâmica mais comum de amenorreia primária.

As alterações olfatórias ocorrem pois as células do bulbo olfatório têm a mesma origem embriológica dos neurônios produtores de GnRH. O tratamento consiste em reposição hormonal. Essa síndrome também está associada a anomalias na linha média da face, como fenda palatina, agenesia renal unilateral, ataxia cerebelar, epilepsia, perda auditiva neurossensorial e sincinesia (movimentos espelhados nas mãos).