A positividade do teste treponêmico ou a do exame por técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) podem persistir mesmo após um ano do tratamento, não havendo indicação de novo tratamento. 

A sífilis primária pode ser tratada com uma injeção única de penicilina benzatina por via intramuscular.

A reação sistêmica de Jarisch-Herxheimer é mais frequente no tratamento da sífilis primária.

Doxiciclina deve ser evitada no tratamento da sífilis.