E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Mielofibrose, uma neoplasia mieloproliferativa crônica caracterizada pela substituição da medula óssea por tecido fibroso, o que compromete a produção normal das células sanguíneas e leva a manifestações como anemia, esplenomegalia e sintomas constitucionais importantes.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Mielofibrose
A mielofibrose primária é uma neoplasia mieloproliferativa crônica, negativa para o cromossomo Filadélfia, caracterizada pela substituição progressiva do tecido hematopoético da medula óssea por fibrose.
Essa condição provoca extramedular hematopoiese, geralmente manifestada por esplenomegalia, além de alterações no número de células sanguíneas, como anemia, leucopenia ou trombocitopenia.
Pacientes com mielofibrose apresentam risco aumentado de eventos tromboembólicos e podem evoluir para leucemia mieloide aguda. Historicamente, a doença também foi denominada mielofibrose idiopática crônica ou metaplasia mieloide agnogênica.
Fisiopatologia de Mielofibrose
A fisiopatologia da mielofibrose primária envolve alterações nos hematopoietic stem cells e progenitores comprometidos, levando à proliferação anormal de megacariócitos, ambiente inflamatório na medula óssea, aumento da fibrose medular e hematopoiese extramedular.
A grande maioria dos pacientes apresenta mutações driver que afetam a via JAK/STAT. Cerca de dois terços têm mutação JAK2 V617F, aproximadamente 25% apresentam mutação em CALR e 10% em MPL, enquanto uma pequena parcela é triple negativa (sem essas mutações).
Essas alterações ativam de forma constitutiva a sinalização citocínica, influenciando a proliferação celular e a fibrose. Pacientes triple negativos podem apresentar variantes não canônicas em JAK2, MPL ou outros genes. Além disso, mutações adquiridas em reguladores epigenéticos, fatores de splicing e moléculas de sinalização podem influenciar o fenótipo e o prognóstico da doença.
Anormalidades cromossômicas clonais estão presentes em 50 a 60% dos pacientes, sendo as mais comuns deleções parciais de 13q, 20q- e trissomia parcial de 1q. Essas alterações estão frequentemente associadas a prognóstico desfavorável.
O ambiente medular anormal também resulta em desequilíbrio de citocinas e fatores de crescimento, como TGF-beta derivado de megacariócitos, PDGF, VEGF, EGF e bFGF, que estimulam a fibrose.
A deposição de matriz extracelular é regulada por metaloproteinases (MMPs) e seus inibidores (TIMPs), sendo que desequilíbrios entre essas proteínas contribuem para a progressão da fibrose. Importante destacar que os fibroblastos não compartilham as mutações encontradas nas células hematopoéticas, indicando que a fibrose é um efeito secundário do ambiente medular alterado.
Epidemiologia de Mielofibrose
A mielofibrose primária é a neoplasia mieloproliferativa menos comum, com incidência estimada em 1,5 por 100.000 pessoas por ano. Afeta principalmente adultos de meia-idade e idosos, com idade mediana de 67 anos, sendo rara em crianças. Casos familiares são relatados, algumas vezes associados a anomalias congênitas ou alterações cromossômicas.
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Manifestações clínicas da Mielofibrose
- A fadiga é o sintoma mais comum, ocorrendo em 50 a 70% dos pacientes;
- Sintomas constitucionais incluem febre baixa, perda de peso, sudorese noturna e prurido;
- Plenitude abdominal, saciedade precoce e dor óssea podem ocorrer;
- Cerca de 15 a 30% dos pacientes são assintomáticos no momento do diagnóstico, detectados pela esplenomegalia, hepatomegalia ou alterações hematológicas.
- Esplenomegalia
- É a característica mais marcante da doença.
- Pode causar sensação de peso ou arrasto no quadrante superior esquerdo, dor local ou no ombro esquerdo e saciedade precoce.
- Casos graves podem apresentar baço tão grande que se estende além da pelve ou atravessa a linha média abdominal.
- Hepatomegalia
- Presente em 40 a 70% dos pacientes.
- Pode causar hipertensão portal, com complicações como ascite, varizes gastroesofágicas, hemorragia gastrointestinal e encefalopatia hepática.
- Hematopoiese extramedular
- Pode afetar linfonodos, retroperitônio, pulmões, pleura, trato geniturinário, sistema nervoso central e pele.
- Sintomas podem incluir dificuldade respiratória, distúrbios urinários e sinais neurológicos como aumento da pressão intracraniana ou déficit motor/sensorial.
- A pele é raramente afetada, podendo apresentar placas, nódulos, úlceras ou bolhas devido à infiltração celular.
- Alterações ósseas e articulares
- Osteosclerose, periostite, aumento do fluxo sanguíneo cortical e gota secundária.
- Podem causar dor óssea intensa e artrite monoarticular ou poliarticular.
- Lesões osteolíticas são raras e geralmente indicam sarcoma mieloide (granulocitoma).
- Eventos tromboembólicos
- Incidência de 2 por 100 pacientes-ano, semelhante à trombocitemia essencial, mas menor que na policitemia vera.
- A maioria dos eventos venosos está associada a fatores externos, como cirurgias, linhas centrais ou terapia hormonal.
- Transformação leucêmica
- Ocorre em uma minoria dos pacientes, geralmente evoluindo para leucemia mieloide aguda.
- Preditores incluem blastos circulantes ≥3% e plaquetas <100.000/μL.
- O diagnóstico pode ser desafiador devido às alterações hematológicas pré-existentes e pode requerer biópsia de tecidos ou avaliação post-mortem.
Diagnóstico da Mielofibrose
O diagnóstico da PMF baseia-se na integração de achados clínicos, laboratoriais, morfológicos e moleculares. Deve ser suspeitada em pacientes com esplenomegalia, presença de precursores granulocíticos circulantes (como mielócitos e metamielócitos), glóbulos vermelhos nucleados e hemácias em formato de gota (dacroictos) no sangue periférico.
Avaliação clínica
- História focada em sintomas constitucionais, evolução da doença, transfusões prévias, eventos trombóticos ou hemorrágicos e fatores de risco cardiovasculares.
- Exame físico inclui avaliação do tamanho do baço por palpação.
Exames laboratoriais
- Hemograma completo com contagem diferencial e análise do esfregaço de sangue periférico, procurando sinais de leucoeritroblastose, dacroictos e variação morfológica das hemácias.
- Química sérica: eletrólitos, função hepática e renal, lactato desidrogenase (LDH) e ácido úrico.
- Citogenética e testes moleculares: FISH ou RT-PCR para BCR::ABL1 (excluir leucemia mieloide crônica) e pesquisa de mutações em JAK2, CALR ou MPL. Em casos triple negativos, outros marcadores clonais podem ser avaliados (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SR3B1).
Exame da medula óssea
- Aspirado e biópsia unilateral, incluindo coloração com reticulina e tricrômica para avaliação semiquantitativa da fibrose.
- Achados comuns: hiperplasia de megacariócitos e neutrófilos, fibrose variável, osteosclerose, megacariócitos anormais, e, frequentemente, dificuldade no aspirado (“dry tap”).
Critérios diagnósticos (WHO5 e ICC)
- PMF overt (clínica plena):
- Critérios maiores (todos):
- Proliferação e atipia de megacariócitos com fibrose reticulínica/collagenosa grau 2 ou 3.
- Exclusão de outras neoplasias mieloides (PV, ET, LMC, MDS).
- Presença de mutação JAK2, CALR, MPL ou outro marcador clonal, ou ausência de causa reativa para fibrose.
- Critérios menores (pelo menos um): anemia sem outra causa, leucocitose ≥11.000/µL, esplenomegalia palpável, LDH elevado, leucoeritroblastose.
- Critérios maiores (todos):
- PMF precoce/prefibrótica:
- Critérios maiores (todos): proliferação e atipia de megacariócitos sem fibrose > grau 1, hiperplasia medular, exclusão de outras neoplasias, e marcador clonal ou ausência de causa reativa.
- Critérios menores (um confirmado em duas medições consecutivas): anemia, leucocitose ≥11.000/µL, esplenomegalia palpável, LDH elevado.
Tratamento da Mielofibrose
O manejo da MF é baseado em controle de sintomas, redução da esplenomegalia, prevenção de complicações e, quando possível, tratamento curativo.
1. Inibidores de JAK (JAKi):
- Ruxolitinibe: Reduz esplenomegalia e sintomas em até metade dos pacientes. Doses dependem da contagem de plaquetas, com ajustes para disfunção renal ou hepática. É eficaz independentemente da mutação JAK2, mas não prolonga sobrevida nem previne transformação leucêmica. Principais efeitos adversos: anemia, trombocitopenia, risco de infecções, síndrome de retirada e ganho de peso.
- Momelotinibe: Indicado em MF com anemia; melhora sintomas, volume esplênico e transfusões. Toxicidade principal: citopenias, hepatotoxicidade e eventos cardiovasculares.
- Fedratinibe: Inibidor seletivo de JAK2; reduz esplenomegalia e sintomas, mas exige monitoramento de tiamina para prevenir encefalopatia tipo Wernicke. Efeitos adversos: anemia, hepatotoxicidade, eventos cardiovasculares e uveíte.
- Pacritinibe: Indicado em pacientes com plaquetas baixas; melhora esplenomegalia, sintomas e transfusão de hemácias. Toxicidade: hemorragias, diarreia, eventos cardiovasculares e trombose.
2. Terapias clássicas:
- Hidroxiureia: Alivia esplenomegalia moderada e manifestações proliferativas; usada quando JAKi não é indicada. Principais efeitos: citopenias, úlceras, neuropatia e risco de toxicidade pulmonar.
3. Intervenções cirúrgicas e radioterápicas:
- Esplenectomia: Pode aliviar desconforto e complicações de esplenomegalia, mas tem mortalidade significativa (~10%) e não melhora sobrevida.
- Irradiação esplênica: Benefício temporário em pacientes não cirurgicamente elegíveis; risco de citopenias e efeitos sistêmicos.
4. Complicações específicas:
- Hematopoiese extramedular: Radioterapia pode ser usada para controlar dor ou disfunção de órgãos afetados.
- Transformação leucêmica: Prognóstico ruim; opções incluem quimioterapia intensiva, terapias de baixa intensidade (hipometilantes, venetoclax) e transplante alogênico de células-tronco. Participação em ensaios clínicos é recomendada.
- Trombocitose e hepatomegalia pós-esplenectomia: Manejo individualizado com hidroxiureia, pherese plaquetária ou anticoagulação de curto prazo.
5. MF refratária ou recidivante:
- Pacientes com sintomas persistentes podem ser tratados com momelotinibe, fedratinibe ou pacritinibe, dependendo de tratamentos prévios, plaquetas e tolerabilidade. Ensaios clínicos são fortemente incentivados.
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Referências
Ayalew Tefferi, MD. Clinical manifestations and diagnosis of primary myelofibrosis. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
Ayalew Tefferi, MD. Myelofibrosis (MF): Management of primary MF and secondary MF. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
