Resumo de Inflamassomas: Implicações clínicas e mais!

Olá, querido doutor e doutora! A ativação desregulada da inflamação tem sido reconhecida como um fator presente em múltiplas doenças crônicas. Nesse contexto, os inflamassomas surgem como complexos intracelulares com papel central na produção de citocinas pró-inflamatórias e morte celular. Este texto explora seus mecanismos de ativação, implicações em doenças neurodegenerativas e metabólicas e as abordagens terapêuticas emergentes.

O inflamassoma NLRP3 pode ser ativado por estímulos tão diversos quanto cristais de colesterol, ácido úrico, toxinas microbianas e estresse oxidativo mitocondrial.

Conceito 

Os inflamassomas são complexos proteicos intracelulares que integram o sistema imune inato e atuam como sensores especializados na detecção de sinais de perigo ou infecção. Esses sinais incluem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs), liberados em contextos de estresse celular, lesão tecidual ou infecção.

A montagem do inflamassoma é iniciada quando receptores como os NLRs (receptores do tipo NOD) ou AIM2 reconhecem tais estímulos, promovendo a formação de um complexo multiproteico que inclui a proteína adaptadora ASC e a pro-caspase-1. A ativação da caspase-1 leva ao processamento das formas inativas das citocinas IL-1β e IL-18 em suas formas ativas, além de desencadear a piropoptose, uma forma inflamatória de morte celular.

Mecanismos de ativação  

A ativação dos inflamassomas envolve duas etapas principais: priming e ativação. Na primeira, receptores como os Toll-like receptors (TLRs) reconhecem estímulos iniciais, como lipopolissacarídeos bacterianos, e ativam a via do NF-κB, que aumenta a expressão de componentes-chave do inflamassoma, incluindo NLRP3, pro-IL-1β e pro-IL-18. Além disso, ocorrem modificações pós-traducionais como desubiquitinação e fosforilação, preparando as proteínas para a montagem do complexo.

A segunda etapa é desencadeada por sinais celulares de perigo, como:

• Redução de potássio intracelular;

• Formação de espécies reativas de oxigênio (ROS);

• Liberação de DNA mitocondrial ou cardiolipina;

• Ruptura de lisossomos com liberação de catepsinas;

• Presença de cristais (ex: colesterol, ácido úrico, amiloides) ou toxinas microbianas.
  

Esses sinais levam à oligomerização dos sensores (como NLRP3, NLRC4 ou AIM2), recrutamento da proteína adaptadora ASC e formação de agregados intracelulares chamados ASC specks. Isso facilita a aproximação das moléculas de pro-caspase-1, que se autoativam, originando a caspase-1 ativa. Esta, por sua vez, cliva as formas inativas das citocinas IL-1β e IL-18, liberando suas versões ativas, além de induzir piropoptose, uma forma inflamatória de morte celular.

Inflamassomas e doenças

Doenças neurodegenerativas

Em modelos de esclerose múltipla, a ativação do NLRP3 contribui para a infiltração de células T autorreativas no sistema nervoso central, promovendo desmielinização e piora clínica. Já na doença de Alzheimer, os agregados de peptídeo β-amiloide desencadeiam a ativação do inflamassoma via ruptura lisossomal e liberação de catepsina B, com produção exacerbada de IL-1β, que agrava a neuroinflamação e prejudica a função cognitiva. Na doença de Parkinson, a proteína α-sinucleína em sua forma fibrilar ativa o inflamassoma em células imunes do sistema nervoso, gerando citocinas inflamatórias e dano neuronal progressivo.

Doenças metabólicas

O NLRP3 também está implicado em aterosclerose, onde cristais de colesterol ativam o inflamassoma em macrófagos, induzindo produção de IL-1β e promovendo instabilidade das placas. Em diabetes tipo 2, fatores como ácidos graxos saturados, estresse oxidativo e o acúmulo de IAPP (polipeptídeo amiloide das ilhotas) ativam o inflamassoma tanto em macrófagos quanto em células β pancreáticas, levando à resistência à insulina e apoptose celular. Na obesidade, o inflamassoma contribui para a inflamação crônica do tecido adiposo, disfunção dos adipócitos e agravamento da resistência insulínica.

Inflamassomas como alvos terapêuticos

O entendimento do papel dos inflamassomas em doenças inflamatórias crônicas impulsionou o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que vão além da inibição de citocinas inflamatórias como IL-1β e IL-18. Atualmente, abordagens promissoras buscam interromper diretamente a ativação dos inflamassomas, especialmente o NLRP3.

Algumas moléculas já estudadas incluem:

• MCC950: inibidor seletivo do NLRP3, com eficácia em modelos de esclerose múltipla e síndromes auto-inflamatórias.

• Gliburida: originalmente usada no tratamento do diabetes tipo 2, também demonstrou bloquear a ativação do NLRP3.

• BHB (β-hidroxibutirato): corpo cetônico capaz de suprimir a formação do complexo inflamatório, sugerindo benefícios de dietas cetogênicas em distúrbios inflamatórios.

• Óleos ricos em ômega-3: modulam negativamente a ativação do inflamassoma por vias associadas ao GPR120 e GPR40.

• 25-hidroxicolesterol: metabólito induzido por interferon que inibe múltiplos tipos de inflamassomas, incluindo NLRP3, AIM2 e NLRC4.
  

Além disso, terapias já consolidadas como o anakinra (antagonista do receptor de IL-1) e o canakinumabe (anticorpo anti-IL-1β) continuam sendo utilizadas em doenças auto-inflamatórias, embora não atuem sobre o inflamassoma em si.

O avanço na identificação de modificadores pós-traducionais, como fosforilação e ubiquitinação, também abre espaço para terapias que ajustem a resposta inflamatória sem bloqueá-la por completo, preservando sua função protetora em infecções.

Implicações clínicas e futuras pesquisas 

O crescente reconhecimento da participação dos inflamassomas em doenças crônicas impulsiona a busca por intervenções que controlem essa ativação de forma seletiva e segura. Do ponto de vista clínico, a modulação dos inflamassomas representa uma oportunidade de intervenção precoce em doenças autoimunes, neurodegenerativas, metabólicas e cardiovasculares, especialmente naquelas que não respondem bem aos tratamentos convencionais.

Uma das principais questões atuais é o equilíbrio entre o bloqueio da inflamação patológica e a preservação da resposta imune protetora. Inflamassomas como o NLRP3 exercem funções importantes na defesa contra infecções e na resposta vacinal. Com isso, a inibição ampla e inespecífica pode trazer risco de imunossupressão ou prejuízo da resposta imune adaptativa.

Entre os temas que motivam novas investigações estão:

• O papel de células não hematopoiéticas (como adipócitos, células endoteliais e epiteliais) na ativação inflamatória.

• As modificações pós-traducionais dos sensores do inflamassoma, como ubiquitinação e fosforilação, como possíveis alvos terapêuticos finos.

• A propagação extracelular da inflamação por ASC specks, sugerindo uma forma de sinalização inflamatória intercelular com potencial terapêutico.

• O impacto de mutações genéticas ativadoras do NLRC4 e NLRP3 em doenças autoinflamatórias, que podem servir de modelo para o desenvolvimento de terapias personalizadas.

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Referências Bibliográficas 

1. GUO, Haitao; CALLAWAY, Justin B.; TING, Jenny P.-Y. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nature Medicine, [S. l.], v. 21, n. 7, p. 677–687, jul. 2015.