Olá, querido doutor e doutora! A Doença de von Hippel-Lindau é uma síndrome hereditária rara que predispõe ao surgimento de múltiplas neoplasias e cistos em diversos órgãos, frequentemente de forma sincrônica ou metacrônica. De apresentação clínica variável e início precoce, exige vigilância prolongada e abordagem multidisciplinar.
Em pacientes com história familiar positiva, uma única lesão típica já é suficiente para confirmar o diagnóstico clínico de DVHL.
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Conceito e características gerais
A Doença de von Hippel-Lindau (DVHL) é uma síndrome hereditária de transmissão autossômica dominante, caracterizada pela predisposição ao desenvolvimento de tumores e cistos múltiplos, benignos ou malignos, em diferentes órgãos. As manifestações mais comuns incluem hemangioblastomas do sistema nervoso central e da retina, carcinoma de células renais, feocromocitomas, tumores endócrinos pancreáticos e cistadenomas do epidídimo. A variabilidade clínica é ampla, mesmo entre familiares com a mesma mutação.
O início dos sintomas geralmente ocorre entre os 18 e 30 anos, mas pode haver apresentações precoces na infância. Em alguns casos, a doença se manifesta por lesões isoladas aparentemente esporádicas, o que exige suspeição clínica mesmo na ausência de antecedentes familiares. Dada sua natureza progressiva e multissistêmica, o acompanhamento contínuo e personalizado é indispensável para a detecção precoce das complicações, com destaque para a metastização renal e os déficits neurológicos relacionados a hemangioblastomas.
Epidemiologia
A Doença de von Hippel-Lindau afeta aproximadamente 1 em cada 30.000 a 50.000 indivíduos, sem predileção por sexo ou grupo étnico. A maioria dos pacientes apresenta manifestações clínicas antes dos 30 anos, sendo a média de idade ao diagnóstico em torno dos 26 anos. A alta penetrância genética, que ultrapassa 90% até os 65 anos, contribui para a detecção de múltiplas lesões ao longo da vida, com expressividade variável entre os portadores da mesma mutação.
Estudos populacionais revelam que hemangioblastomas do SNC estão presentes em até 80% dos casos, enquanto hemangioblastomas da retina surgem em cerca de 50%. As lesões renais, que incluem carcinomas de células claras e cistos, acometem aproximadamente 25 a 45% dos pacientes. Feocromocitomas estão mais frequentemente associados às formas do tipo 2 da doença e podem ocorrer em até 60% dos casos desse subtipo. Já os tumores endócrinos pancreáticos e os tumores do saco endolinfático apresentam prevalência menor, mas fazem parte do espectro de manifestações que justificam rastreamento sistemático desde a infância.
Classificação Clínica e Genotípica
A Doença de von Hippel-Lindau é tradicionalmente dividida em dois grandes grupos clínicos: tipo 1, no qual não há ocorrência de feocromocitoma, e tipo 2, caracterizado pela presença dessa neoplasia. O tipo 2 subdivide-se em três variantes: 2A, com feocromocitoma e risco reduzido de carcinoma renal; 2B, com feocromocitoma, hemangioblastomas e elevado risco de carcinoma de células renais; e 2C, em que o feocromocitoma é a única manifestação tumoral. Essa estratificação orienta tanto a vigilância quanto a abordagem terapêutica de cada paciente.
Do ponto de vista genético, o tipo de mutação no gene VHL tem forte influência no fenótipo. Mutações do tipo nonsense, frameshift e deleções são mais associadas ao tipo 1, enquanto mutações missense predominam no tipo 2. Algumas mutações específicas, como as que envolvem o códon 167, estão associadas a risco elevado de feocromocitoma. Essa correlação genótipo-fenótipo reforça a importância do estudo molecular não apenas para o diagnóstico, mas também para estratégias personalizadas de seguimento clínico e rastreamento de complicações.
Quadro clínico
Os sintomas da Doença de von Hippel-Lindau refletem a diversidade de órgãos acometidos e podem variar amplamente em tipo, intensidade e momento de início. Lesões no sistema nervoso central, como hemangioblastomas cerebelares ou medulares, podem causar cefaleia, ataxia, vertigens, parestesias, distúrbios motores e náuseas persistentes. Quando localizadas em áreas críticas, essas lesões geram sinais focais progressivos ou crises hipertensivas, especialmente se associadas a feocromocitomas.
Outras manifestações incluem perda visual progressiva, geralmente relacionada a hemangioblastomas da retina, que podem causar edema macular, descolamento de retina e hemorragia vítrea. Nos casos de feocromocitoma, os pacientes podem apresentar hipertensão paroxística, sudorese intensa, palpitações e cefaleias episódicas, embora muitos sejam assintomáticos. Lesões pancreáticas ou renais geralmente não produzem sintomas até fases mais avançadas, mas podem cursar com dor abdominal, hematúria ou massas palpáveis. A presença de tontura, zumbido e perda auditiva súbita pode indicar tumor do saco endolinfático. Como parte de uma síndrome de predisposição tumoral, sintomas isolados devem sempre levantar suspeita clínica em pacientes jovens ou com histórico familiar sugestivo.
Diagnóstico
O diagnóstico da Doença de von Hippel-Lindau pode ser feito com base em critérios clínicos ou moleculares, sendo este último especialmente útil em casos com manifestações isoladas ou histórico familiar incerto. Em indivíduos com parente de primeiro grau afetado, a presença de qualquer tumor típico — como hemangioblastoma do SNC ou retina, carcinoma de células renais, feocromocitoma, tumores pancreáticos ou cistadenoma do epidídimo — já é suficiente para confirmar o diagnóstico.
Na ausência de histórico familiar, exige-se a combinação de pelo menos dois hemangioblastomas do SNC e/ou retina, ou um hemangioblastoma associado a outra lesão visceral característica. A testagem genética para mutações germinativas no gene VHL confirma o diagnóstico e deve ser considerada mesmo em pacientes com lesões aparentemente esporádicas. A investigação complementar inclui ressonância magnética de crânio e coluna, fundoscopia com angiografia fluoresceínica, exames de imagem abdominal (TC/RM) e dosagem de metanefrinas fracionadas plasmáticas para rastreamento de feocromocitomas. A suspeita clínica precoce e o uso adequado de testes genéticos são essenciais para identificar pacientes assintomáticos e orientar o seguimento familiar.
Tratamento e prognóstico
O tratamento na Doença de von Hippel-Lindau depende do tipo, localização, tamanho e comportamento das lesões identificadas. Em geral, lesões sintomáticas ou com risco de transformação maligna são tratadas cirurgicamente, com ênfase na preservação funcional do órgão acometido. Os hemangioblastomas do SNC são preferencialmente ressecados quando causam sintomas neurológicos, podendo ser precedidos por embolização. Já lesões pequenas ou inacessíveis podem ser tratadas com radiocirurgia estereotáxica, embora exista risco de recorrência.
Para tumores renais, a conduta é conservadora até que atinjam cerca de 3 cm, quando se indica nefrectomia parcial ou enucleação, buscando poupar néfrons e evitar insuficiência renal. O feocromocitoma é abordado com adrenalectomia parcial, sempre precedida de preparo adrenolítico. Tumores endócrinos pancreáticos maiores que 2–3 cm ou sintomáticos são removidos cirurgicamente, e tumores do saco endolinfático devem ser ressecados precocemente para prevenir surdez. Em todos os casos, o acompanhamento regular e personalizado é indispensável, visto que os pacientes frequentemente desenvolvem novas lesões ao longo da vida.
O prognóstico está diretamente relacionado à detecção precoce e ao controle das complicações mais graves. As principais causas de óbito são a metastização do carcinoma renal e as lesões expansivas do sistema nervoso central. A qualidade de vida pode ser comprometida por múltiplas cirurgias, perdas funcionais e riscos neurológicos. Contudo, com vigilância adequada, é possível prolongar a sobrevida e reduzir significativamente a morbidade associada à doença.
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Referências Bibliográficas
- GOUVEIA, S. et al. Doença de von Hippel-Lindau: da etiopatogenia ao tratamento. Revista Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, v. 7, n. 2, p. 92-115, 2012.
- MIKHAIL, M. I.; SINGH, A. K. Von Hippel-Lindau Syndrome. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.
