Olá, querido doutor e doutora! As doenças associadas ao gene POLG fazem parte de um grupo de distúrbios mitocôndrias que comprometem a replicação e a estabilidade do DNA mitocondrial. Essas condições podem se manifestar desde a infância até a vida adulta, afetando principalmente o sistema nervoso, muscular e hepático. O diagnóstico e manejo clínico são desafiadores, exigindo uma abordagem multidisciplinar para reduzir o impacto da progressão da doença.
Pacientes com mutações no POLG apresentam maior sensibilidade a determinadas medicações, como o ácido valproico, que pode precipitar falência hepática grave.
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Conceito do gene POLG
O gene POLG é responsável por codificar a DNA polimerase gama (pol γ), a única enzima mitocondrial capaz de realizar a replicação e a reparação do DNA mitocondrial. Localizado no cromossomo 15q25, esse gene produz a subunidade catalítica da polimerase gama, permitindo a manutenção do genoma mitocondrial, que contém informações essenciais para a produção de proteínas envolvidas na geração de energia celular.
Alterações no POLG podem levar a falhas na replicação do DNA mitocondrial, resultando em depleção (redução na quantidade de DNA mitocondrial) ou deleções múltiplas (perda de fragmentos do DNA mitocondrial). Essas alterações afetam principalmente células com alta demanda energética, como as do sistema nervoso, fígado e músculos, resultando em uma ampla gama de doenças mitocondriais.
Principais doenças associadas à mutação do gene POLG
Síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS)
Caracterizada por encefalopatia progressiva, epilepsia de difícil controle e falência hepática, a AHS costuma se manifestar na infância. Crianças afetadas desenvolvem deterioração neurológica progressiva, acompanhada de convulsões e perda de habilidades motoras e cognitivas. A falência hepática pode ser espontânea ou desencadeada pelo uso de ácido valproico, tornando essencial evitar essa medicação em pacientes com suspeita da síndrome.
Espectro da miocerebrohepatopatia infantil (MCHS)
Esse grupo de doenças surge nos primeiros anos de vida e inclui sintomas como atraso no desenvolvimento, acidose láctica, fraqueza muscular e comprometimento hepático. O quadro é frequentemente grave, com evolução rápida e prognóstico reservado.
Epilepsia mioclônica com ataxia sensorial (MEMSA)
A MEMSA inclui um conjunto de distúrbios caracterizados pela presença de epilepsia, ataxia e miopatia. A oftalmoplegia externa progressiva (PEO) pode surgir como um sintoma tardio nesses pacientes. O início da doença pode ocorrer na adolescência ou na fase adulta, e sua progressão é variável.
Espectro da ataxia com neuropatia (ANS)
A ANS engloba condições como a síndrome de ataxia neuropática mitocondrial recessiva (MIRAS) e a neuropatia sensorial atáxica com disartria e oftalmoplegia (SANDO). Os pacientes apresentam ataxia progressiva, neuropatia periférica e dificuldades na fala e na deglutição. Em alguns casos, podem ocorrer crises epilépticas e sinais de comprometimento cognitivo.
Oftalmoplegia externa progressiva (PEO)
A oftalmoplegia externa progressiva é uma doença caracterizada pela fraqueza dos músculos oculares, levando à ptose palpebral (queda das pálpebras) e à dificuldade de movimentação ocular.
Epidemiologia e fatores de risco
Epidemiologia
As mutações no gene POLG representam uma das causas mais frequentes de doenças mitocôndrias hereditárias. Estima-se que aproximadamente 2% da população seja portadora de variantes no POLG, embora nem todos desenvolvam manifestações clínicas. A frequência das doenças associadas varia conforme a população estudada, sendo mais comuns em algumas regiões da Europa. Em estudos populacionais, a incidência das doenças relacionadas ao POLG varia de acordo com o fenótipo específico:
- A Síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS) afeta cerca de 1 em 51.000 nascidos vivos, sendo mais comum na infância e frequentemente subdiagnosticada.
- As formas de oftalmoplegia externa progressiva (PEO), tanto autossômica recessiva quanto dominante, são responsáveis por até 25% dos casos de PEO diagnosticados em algumas populações.
- As doenças relacionadas ao POLG podem corresponder a 10-25% dos casos de ataxia e até 10% dos casos de epilepsia mitocondrial em adultos.
Fatores de risco
- Herança genética: mutações no POLG podem ser herdadas de forma autossômica recessiva (necessitando de mutações em ambas as cópias do gene) ou, em alguns casos, de forma autossômica dominante (quando uma única mutação já é suficiente para causar a doença).
- Exposição a medicamentos tóxicos para a mitocôndria: certos medicamentos podem agravar a disfunção mitocondrial em pacientes com mutações no POLG, como ácido valproico, análogos de nucleosídeos antivirais e alguns antibióticos, aumentando o risco de falência hepática, neuropatia e outros sintomas.
- Infecções e estresse metabólico: infecções, febre alta, desidratação e jejum prolongado podem desencadear crises metabólicas e piora súbita dos sintomas, levando a complicações neurológicas e hepáticas.
- Fatores ambientais e estilo de vida: exposição a substâncias químicas prejudiciais às mitocôndrias, alimentação inadequada e esforços físicos excessivos podem agravar a progressão da doença, especialmente em indivíduos já sintomáticos.
Diagnóstico da doença POLG
Avaliação clínica
O diagnóstico das doenças associadas ao POLG começa com uma avaliação clínica detalhada. A presença de sintomas característicos, como epilepsia de difícil controle, ataxia e oftalmoplegia, pode levantar a suspeita da doença. Além disso, um histórico familiar de distúrbios mitocôndrias pode reforçar a necessidade de investigação genética.
Os médicos também avaliam sinais sistêmicos, como fraqueza muscular, sintomas gastrointestinais e neuropatia. Como as manifestações podem ser variadas e se sobrepor a outras doenças neurológicas, a combinação dos achados clínicos com exames laboratoriais e de imagem é essencial para confirmar o diagnóstico.
Testes genéticos
O diagnóstico definitivo das doenças associadas ao POLG é realizado por meio de testes genéticos. O sequenciamento do gene POLG permite identificar mutações patogênicas que causam as diferentes síndromes relacionadas. Em alguns casos, painéis genéticos ampliados para doenças mitocôndrias são recomendados para avaliar outras possíveis alterações genéticas associadas.
Tratamento da doença POLG
O manejo das doenças associadas ao POLG é direcionado para o alívio dos sintomas e a prevenção de complicações, pois não há um tratamento curativo específico. A abordagem é multidisciplinar, envolvendo neurologistas, geneticistas, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais e outros profissionais de saúde:
- Controle das crises epilépticas: o tratamento da epilepsia associada ao POLG exige cautela na escolha dos anticonvulsivantes. O ácido valproico é contraindicado, pois pode induzir falência hepática grave. Em vez disso, medicamentos como levetiracetam, clonazepam e lamotrigina são preferidos, dependendo do tipo de crise epiléptica apresentada pelo paciente.
- Suporte metabólico e nutricional: muitos pacientes apresentam intolerância ao jejum e crises metabólicas desencadeadas por estresse físico. Dietas ajustadas para evitar a hipoglicemia e o uso de suplementos energéticos, como triglicerídeos de cadeia média (TCM), podem ser benéficos. A suplementação de cofatores mitocondriais, como a coenzima Q10 e a riboflavina, é usada em algumas situações, embora sua eficácia não seja totalmente comprovada.
- Fisioterapia e reabilitação: a ataxia, neuropatia e fraqueza muscular podem ser minimizadas com fisioterapia e terapia ocupacional. O fortalecimento muscular, o treinamento do equilíbrio e o uso de dispositivos de auxílio à locomoção podem melhorar a mobilidade e a qualidade de vida dos pacientes.
Evolução
O prognóstico das doenças associadas ao POLG varia amplamente de acordo com a idade de início e a gravidade dos sintomas:
- Doenças de início na infância: pacientes com manifestações precoces, como na síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS) e na miocerebrohepatopatia infantil (MCHS), tendem a apresentar um curso agressivo da doença. O prognóstico nesses casos é reservado, com progressão rápida para falência neurológica e hepática, levando ao óbito geralmente nos primeiros anos de vida.
- Doenças de início na adolescência e na vida adulta: síndromes como epilepsia mioclônica com ataxia sensorial (MEMSA) e ataxia neuropática (ANS) apresentam evolução mais lenta. Embora os sintomas possam progredir ao longo dos anos, muitos pacientes mantêm certo nível de independência funcional por longos períodos.
- Oftalmoplegia externa progressiva (PEO): a PEO autossômica dominante ou recessiva geralmente tem uma progressão mais branda, afetando principalmente os músculos oculares. No entanto, em alguns casos, a doença pode estar associada a outras manifestações neuromusculares.
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Referências Bibliográficas
- COHEN, Bruce H.; CHINNERY, Patrick F.; COPELAND, William C. POLG-Related Disorders. In: ADAM, Margaret P. et al. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, 1993-2025. Acesso em: 11 mar. 2025.
- RAHMAN, Shamima; COPELAND, William C. POLG-related disorders and their neurological manifestations. Nature Reviews Neurology, v. 15, n. 1, p. 40-52, jan. 2019. Acesso em: 11 mar. 2025.
