Olá, querido doutor e doutora! A síndrome serotoninérgica é uma condição clínica tóxica causada pela elevação excessiva de serotonina nos receptores do sistema nervoso. Com manifestações que vão desde sintomas leves até quadros graves com risco de morte, ela exige atenção clínica imediata, especialmente em pacientes em uso de medicamentos psicotrópicos.
“A tríade clássica da síndrome inclui alterações mentais, disfunção autonômica e hiperatividade neuromuscular.”
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Conceito
A síndrome serotoninérgica é um quadro clínico resultante do acúmulo exagerado de serotonina nos receptores do sistema nervoso central e periférico. Essa condição ocorre, na maioria das vezes, por interações medicamentosas ou uso excessivo de substâncias que intensificam a ação serotoninérgica, como antidepressivos, analgésicos e drogas ilícitas.
Caracteriza-se por uma tríade clássica composta por alterações do estado mental, disfunção autonômica e hiperatividade neuromuscular, podendo surgir de forma abrupta após a introdução ou ajuste de fármacos serotoninérgicos. A intensidade dos sintomas varia conforme o grau de toxicidade, indo de manifestações leves até descompensações graves com risco de morte.
Fisiopatologia
A fisiopatologia da síndrome serotoninérgica envolve uma superestimulação dos receptores serotoninérgicos pós-sinápticos, principalmente os receptores 5-HT1A e 5-HT2A, que são amplamente distribuídos no sistema nervoso central e em órgãos periféricos. Essa estimulação exacerbada pode ocorrer por diferentes vias:
- Inibição da recaptação de serotonina, comum com o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN);
- Bloqueio do metabolismo da serotonina, como nos casos de inibidores da monoaminoxidase (IMAO), que impedem a degradação do neurotransmissor;
- Aumento da liberação de serotonina por ação de substâncias como a MDMA (ecstasy) e a cocaína;
- Interferência no transporte sináptico, com maior disponibilidade de serotonina na fenda sináptica;
- Agonismo direto dos receptores serotoninérgicos, provocado por certos medicamentos ou drogas ilícitas.
Esse excesso de serotonina ativa vias que afetam a regulação da temperatura corporal, controle motor, função autonômica e estado mental, levando à manifestação do quadro clínico. A gravidade da síndrome está diretamente relacionada à quantidade de serotonina acumulada e à resposta individual aos agentes envolvidos.
Causas
A síndrome serotoninérgica pode surgir em diversos contextos clínicos, sendo mais frequentemente associada ao uso isolado ou combinado de fármacos com ação serotoninérgica. Os cenários mais comuns incluem:
| Classe/Substância | Exemplos | Mecanismo de Ação Serotoninérgica |
|---|---|---|
| ISRS (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina) | Fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram | Inibição da recaptação de serotonina (SERT) |
| IRSN (Serotonina e Noradrenalina) | Venlafaxina, duloxetina | Inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina |
| Tricíclicos | Amitriptilina, nortriptilina | Inibição da recaptação + atividade anticolinérgica |
| IMAO | Fenelzina, tranilcipromina, selegilina | Inibição do metabolismo da serotonina |
| Triptanos (antienxaqueca) | Sumatriptano, zolmitriptano | Agonismo dos receptores 5-HT1B e 5-HT1D |
| Analgésicos | Tramadol, meperidina, fentanil | Liberação e recaptação de serotonina |
| Estabilizadores do humor | Lítio | Potencializa transmissão serotoninérgica |
| Antieméticos | Ondansetrona, metoclopramida | Agonismo/antagonismo de receptores 5-HT |
| Antibióticos | Linezolida, isoniazida | Inibição da MAO ou interação com SERT |
| Drogas recreativas | MDMA (ecstasy), LSD, cocaína, anfetaminas | Aumento da liberação ou ação direta nos receptores |
| Fitoterápicos/Suplementos | Hipericão (St. John’s Wort), triptofano, 5-HTP | Aumento da síntese ou liberação de serotonina |
Epidemiologia
A síndrome serotoninérgica pode acometer indivíduos de todas as idades, sem distinção de sexo, sendo mais observada em adultos em uso de psicofármacos. Embora seja considerada relativamente rara, a sua frequência tem aumentado paralelamente à ampliação do uso de antidepressivos e à prescrição combinada de múltiplos agentes serotoninérgicos.
Estima-se que até 18% das exposições a ISRS relatadas aos centros de toxicologia apresentem efeitos compatíveis com toxicidade moderada a grave, embora muitos casos leves passem despercebidos. A subnotificação e a confusão com efeitos colaterais comuns dificultam a estimativa real da incidência, o que reforça a importância da vigilância clínica e do conhecimento sobre as manifestações do quadro.
Avaliação clínica
A apresentação clínica da síndrome serotoninérgica é marcada por uma tríade de alterações neurológicas, autonômicas e neuromusculares, que surgem de forma abrupta, geralmente dentro de 6 a 24 horas após o uso, aumento de dose ou interação entre fármacos serotoninérgicos.
A gravidade das manifestações varia de acordo com a intensidade da toxicidade, podendo ir desde sinais discretos, como agitação leve e tremores, até quadros potencialmente fatais com hipertermia, rigidez muscular e convulsões. Os achados neuromusculares tendem a ser mais proeminentes em membros inferiores, enquanto os sintomas autonômicos e mentais são frequentemente flutuantes.
| Categoria | Achados Clínicos Mais Frequentes |
|---|---|
| Neurológicos | Confusão mental, delírio, agitação, ansiedade, insônia, desorientação |
| Autonômicos | Hipertermia, taquicardia, hipertensão, sudorese intensa, midríase, diarreia |
| Neuromusculares | Tremores, hiperreflexia, clônus (espontâneo ou induzido), rigidez, mioclonia |
| Casos graves | Convulsões, rabdomiólise, insuficiência renal, acidose metabólica, coma |
Diagnóstico
O diagnóstico da síndrome serotoninérgica é clínico e baseia-se na presença de sintomas compatíveis em um paciente com uso recente de substâncias serotoninérgicas. Não existem exames laboratoriais específicos para confirmação, mas análises complementares são úteis para excluir diagnósticos diferenciais e avaliar complicações, como rabdomiólise ou insuficiência renal.
Entre os critérios disponíveis, os mais utilizados são os Critérios de Hunter, por apresentarem maior sensibilidade e especificidade. Para sua aplicação, é necessário haver exposição recente a um agente serotoninérgico e, pelo menos, um dos seguintes achados: clônus espontâneo; clônus induzível com agitação ou sudorese; clônus ocular com agitação ou sudorese; tremor com hiperreflexia; ou rigidez com temperatura acima de 38°C associada a clônus.
O uso criterioso desses parâmetros permite diferenciar a síndrome de quadros semelhantes, como a síndrome neuroléptica maligna, toxicidade anticolinérgica e hipertermia maligna.
Tratamento
O manejo da síndrome serotoninérgica deve começar com a suspensão imediata dos agentes serotoninérgicos envolvidos. Em casos leves, essa medida isolada, associada a cuidados de suporte clínico, como hidratação venosa, monitorização e ambiente tranquilo, costuma ser suficiente. Pacientes com agitação ou tremores intensos se beneficiam do uso de benzodiazepínicos, que promovem sedação e reduzem a hiperatividade muscular sem interferir nos sistemas serotoninérgico ou dopaminérgico.
Nos quadros moderados a graves, com hipertermia, rigidez muscular e instabilidade autonômica, é indicada internação hospitalar e, se necessário, suporte em unidade de terapia intensiva. Nessas situações, pode-se utilizar antagonistas serotoninérgicos, sendo o ciproeptadina o mais empregado. Este anti-histamínico com ação antagonista 5-HT2A é administrado por via oral (ou via enteral, caso necessário), com dose inicial de 12 mg, seguida de 2 mg a cada duas horas até melhora clínica, podendo ser mantido com 8 mg a cada seis horas após estabilização.
É importante evitar o uso de antipsicóticos com ação serotoninérgica residual ou efeitos adversos significativos. Em casos extremos, com temperatura acima de 41°C, pode ser necessário recorrer à intubação orotraqueal, paralisia neuromuscular e medidas externas de resfriamento, considerando que antipiréticos como o paracetamol são ineficazes nesse contexto.
Resumo clínico
| Tópico | Descrição |
|---|---|
| Definição | Reação tóxica por excesso de serotonina nas sinapses centrais e periféricas. |
| Fisiopatologia | Estímulo excessivo de receptores 5-HT1A e 5-HT2A por aumento da serotonina. |
| Etiologia | Uso isolado ou combinado de ISRS, IMAO, triptanos, tramadol, MDMA, entre outros. |
| Epidemiologia | Acomete todas as idades; subdiagnosticada; prevalência crescente com polifarmácia. |
| Sintomas principais | Tríade: alterações mentais, disfunção autonômica e hiperatividade neuromuscular. |
| Sinais característicos | Clônus, hiperreflexia, tremores, agitação, febre, sudorese, midríase, diarreia. |
| Diagnóstico clínico | Aplicação dos Critérios de Hunter em pacientes expostos a serotoninérgicos. |
| Tratamento | Retirada do agente causador, suporte clínico, benzodiazepínicos e ciproeptadina. |
| Casos graves | Podem requerer sedação profunda, intubação, paralisia muscular e resfriamento. |
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Referências Bibliográficas
- ABLES, Adrienne Z.; NAGUBILLI, Raju. Prevention, Diagnosis, and Management of Serotonin Syndrome. American Family Physician, v. 81, n. 9, p. 1139-1142, 2010.
- SIMON, Leslie V.; TORRICO, Tyler J.; KEENAGHAN, Michael. Serotonin Syndrome. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.
