E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Doença de Castleman, uma condição rara e complexa que envolve hiperplasia linfonodal e pode se manifestar de forma localizada ou multicêntrica, com implicações clínicas que variam de assintomática até quadros graves com inflamação sistêmica e disfunção orgânica.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Doença de Castleman
A Doença de Castleman (DC), também conhecida como hiperplasia angiofolicular dos linfonodos, é um grupo heterogêneo de distúrbios linfoproliferativos que compartilham características histopatológicas em comum.
Ela é classificada em pelo menos três formas distintas, com diferentes manifestações clínicas, abordagens terapêuticas e prognósticos. Essa classificação baseia-se na quantidade de regiões com linfonodos aumentados que apresentam as alterações histológicas típicas da doença e na presença ou ausência da infecção pelo herpesvírus humano 8 (HHV-8).
As principais formas são:
- Doença de Castleman unicêntrica (DCU): envolve linfonodos aumentados em uma única região do corpo. Alguns pacientes podem apresentar sintomas sistêmicos leves.
- Doença de Castleman multicêntrica (DCM): afeta múltiplas regiões com linfonodomegalias e sintomas inflamatórios sistêmicos associados a disfunção orgânica, causada por hipercitoquinemia, frequentemente envolvendo a interleucina-6 (IL-6). Pode ser associada ao HHV-8 ou idiopática (HHV-8-negativa).
- Doença de Castleman oligocêntrica: termo proposto para pacientes com aumento de linfonodos em duas a três regiões adjacentes, sem os critérios clínicos e laboratoriais suficientes para o diagnóstico de DCM. Suas manifestações clínicas e tratamento se assemelham mais à forma unicêntrica.
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Fisiopatologia da Doença de Castleman
A fisiopatologia da Doença de Castleman unicêntrica (DCU) ainda não é completamente compreendida, mas envolve alterações histopatológicas características nos linfonodos afetados, como centros germinativos atróficos e hiperplásicos, proeminência de células dendríticas foliculares (FDCs), acúmulo de imunoblastos e plasmócitos, além de aumento da vascularização. Essas alterações lembram respostas imunológicas crônicas e são similares às observadas em doenças autoimunes, imunodeficiências congênitas e infecções virais.
Embora a etiologia da DCU permaneça incerta, hipóteses envolvem mecanismos virais, autoimunes e neoplásicos. Diferente da forma multicêntrica associada ao HHV-8, a DCU não apresenta relação com infecção por HHV-8 ou HIV. Estudos sugerem que uma parcela dos casos de DCU pode estar associada a mutações somáticas em células estromais monoclonais, indicando um possível processo neoplásico.
Evidências incluem monoclonalidade de células não hematopoiéticas, alterações citogenéticas em regiões cromossômicas comuns a tumores mesenquimais, e mutações no gene do receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRβ).
Células estromais, especialmente as FDCs, parecem desempenhar um papel central na patogênese, dada sua função na organização dos centros germinativos e sobrevivência dos linfócitos B. A presença de displasia e proeminência de FDCs em linfonodos afetados, além de casos concomitantes de sarcoma de FDC com DCU, reforçam essa hipótese.
Em relação aos mediadores inflamatórios, parte dos casos de DCU apresenta aumento da interleucina-6 (IL-6), associada a manifestações sistêmicas. A excisão do linfonodo doente pode levar à melhora clínica e à redução dos níveis de IL-6. Também há relatos de expressão aumentada de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), induzido por IL-6, o que pode explicar a angiogênese acentuada nos tecidos acometidos. A superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) também foi identificada.
Apesar da detecção esporádica do vírus Epstein-Barr (EBV) em alguns estudos, não há evidência consistente de que ele seja o agente causador da DCU. Portanto, a doença parece resultar de uma interação complexa entre alterações celulares estromais, produção de citocinas inflamatórias e possíveis eventos genéticos somáticos.
Manifestações clínicas da Doença de Castleman
As manifestações clínicas da Doença de Castleman Unicêntrica (DCU) variam desde ausência de sintomas até sinais relacionados à compressão de estruturas adjacentes ou sintomas sistêmicos leves. A seguir, estão os principais aspectos clínicos:
Achado incidental
A maioria dos pacientes com DCU é assintomática, sendo diagnosticada após a identificação incidental de linfadenopatia única durante exames físicos ou de imagem.
Distribuição e características dos linfonodos
- A DCU envolve apenas um linfonodo ou múltiplos linfonodos dentro de uma única região anatômica;
- Os linfonodos afetados são geralmente maiores do que os observados em formas multicêntricas da doença;
- Os locais mais comuns incluem tórax, pescoço, abdome e retroperitônio, embora também possam ocorrer em axilas, virilha, pelve e, raramente, glândulas salivares.
Sintomas compressivos
Alguns pacientes podem apresentar sintomas causados pela compressão de estruturas vitais próximas, como vias aéreas ou ureteres, dependendo da localização do linfonodo aumentado.
Sintomas sistêmicos
Embora menos comuns na DCU, alguns pacientes podem apresentar:
- Febre, sudorese noturna, fadiga e perda de peso;
- Esplenomegalia ou hepatomegalia;
- Acúmulo de líquidos (edema periférico, derrame pleural, ascite);
- Alterações cutâneas (pápulas violáceas ou hemangiomas cereja);
- Pneumonite intersticial linfocítica.
Esses sintomas ocorrem com mais frequência em crianças e em pacientes com os subtipos histopatológicos plasmocítico ou misto.
Complicações raras
- Em casos raros, pode haver desenvolvimento de bronquiolite obliterante, condição pulmonar obstrutiva grave, geralmente associada ao subtipo plasmocítico e à presença de pênfigo paraneoplásico.
Achados laboratoriais
Embora a maioria dos pacientes apresente exames laboratoriais normais, podem ser observadas, especialmente no subtipo plasmocítico:
- Aumento de proteína C reativa (PCR) ou velocidade de hemossedimentação (VHS);
- Anemia, trombocitopenia ou trombocitose;
- Hipoalbuminemia, disfunção renal ou proteinúria;
- Hipergamaglobulinemia policlonal.
A elevação da desidrogenase lática (LDH) pode ocorrer em alguns casos do subtipo hialino-vascular.
Imagens
- A tomografia computadorizada (TC) revela massas bem delimitadas, geralmente hipervasculares;
- A ressonância magnética (RM) mostra massas sólidas, com sinais de vascularidade aumentada;
- A tomografia por emissão de pósitrons (PET) evidencia captação de FDG com valor de SUV geralmente inferior ao observado em linfomas (tipicamente <10).
Diagnóstico de Doença de Castleman
O diagnóstico da Doença de Castleman Unicêntrica (DCU) baseia-se em uma combinação de achados clínicos, de imagem, histopatológicos e laboratoriais. A condição deve ser suspeitada diante da presença de um linfonodo aumentado de forma persistente, localizado isoladamente ou em uma única estação linfonodal, frequentemente identificado em exame físico ou incidentalmente por exames de imagem.
Critérios diagnósticos da DCU
- Achados de imagem
- A tomografia computadorizada (TC) com contraste geralmente revela um linfonodo único ou linfonodos agrupados com realce moderado a intenso após o contraste;
- A tomografia por emissão de pósitrons com 18F-fluorodeoxiglicose (PET-FDG) auxilia na exclusão de doença multicêntrica. A captação do FDG deve ser relativamente baixa (SUV geralmente <10). Um SUV >10 sugere linfoma e não DCU.
- Biópsia excisional
- A confirmação diagnóstica exige a biópsia excisional do linfonodo acometido;
- O exame histopatológico deve revelar as alterações típicas da DCU, como centros germinativos atróficos e/ou hiperplásicos, proeminência de células dendríticas foliculares e aumento de plasmócitos e vascularização.
- Imunohistoquímica para HHV-8
- Deve ser realizada a pesquisa de antígeno LANA-1 nos tecidos linfonodais para excluir infecção pelo herpesvírus humano 8 (HHV-8), característico de formas multicêntricas associadas ao vírus;
- A DCU, por definição, apresenta resultado negativo para HHV-8.
- Exclusão de outras doenças
- É essencial descartar condições que podem mimetizar os achados histológicos da DCU, como doenças autoimunes, imunodeficiências, linfomas e distúrbios de células plasmáticas.
Tratamento da Doença de Castleman
O tratamento da Doença de Castleman Unicêntrica (UCD) depende da possibilidade de ressecção do linfonodo afetado. Quando a lesão é ressecável, a cirurgia completa é o tratamento padrão, com altas taxas de cura e sobrevida livre de doença (90% em 3 anos). A ressecção incompleta aumenta o risco de recidiva. Pode-se usar embolização pré-operatória em casos de lesões muito vascularizadas.
Se a doença for irressecável, a conduta varia conforme os sintomas:
- Assintomáticos: recomendada observação clínica e por imagem;
- Sintomas compressivos: indicado rituximabe para reduzir o tamanho da massa;
- Sintomas inflamatórios: uso de anti-IL-6 (siltuximabe ou tocilizumabe), com possível cirurgia futura.
Se o linfonodo continuar irressecável e o paciente mantiver sintomas, outras opções incluem:
- Radioterapia (30–45 Gy), com cuidado por possíveis efeitos tardios;
- Imunossupressores (como corticoides, ciclosporina A, sirolimo);
- Crioablação ou embolização, em casos específicos e refratários.
Mesmo com linfonodo aumentado, pacientes que se tornarem assintomáticos após terapia podem seguir apenas em acompanhamento. A maioria das evidências é baseada em estudos retrospectivos, dada a raridade da doença.
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Referências
Ehsan N, Zahra F. Castleman Disease. [Updated 2023 Apr 27]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK576394/
David C Fajgenbaum, MD, MBA, MSc. Unicentric Castleman disease. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
