E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN), uma condição rara e adquirida das células-tronco hematopoiéticas, marcada por hemólise intravascular, tromboses e citopenias, que pode evoluir de forma silenciosa, mas com alto potencial de gravidade.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição sobre Hemoglobinúria Paroxística Noturna
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença adquirida das células-tronco hematopoiéticas, de origem genética, causada por uma mutação somática no gene PIGA, localizado no cromossomo X.
Essa alteração compromete a síntese de âncoras GPI (glicosilfosfatidilinositol), estruturas responsáveis por fixar proteínas reguladoras na membrana das células sanguíneas. A ausência dessas proteínas, especialmente em eritrócitos, leucócitos e plaquetas, torna essas células vulneráveis à ação do sistema complemento, levando a consequências sistêmicas importantes.
Embora rara, a HPN tem relevância clínica significativa devido ao seu impacto na fisiologia hematológica e imunológica. A doença pode surgir isoladamente ou estar associada a outras condições, como síndromes de falência medular, refletindo seu caráter complexo e multifatorial.
Historicamente descrita desde o final do século XIX, a compreensão da HPN evoluiu com o tempo, culminando no reconhecimento do papel central do sistema complemento e das proteínas GPI, o que ajudou a consolidar o entendimento da fisiopatologia da doença.
Epidemiologia da Hemoglobinúria PAroxística Noturna
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença rara, com incidência estimada entre 1 a 10 casos por milhão de habitantes, embora esse número possa estar subestimado devido a casos não diagnosticados.
A HPN afeta ambos os sexos de forma igual e geralmente é diagnosticada entre a 3ª e a 5ª décadas de vida, embora também possa ocorrer na infância. Não apresenta predileção por raça, etnia ou localização geográfica, sendo relatada globalmente.
A condição resulta de uma mutação somática adquirida no gene PIGA, localizado no cromossomo X, o que contribui para sua distribuição equitativa entre homens e mulheres.
Etiologia da Hemoglobinúria Paroxística Noturna
A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é causada por uma mutação somática no gene PIGA, localizado no cromossomo X, em células-tronco hematopoiéticas. Essa mutação leva à deficiência da proteína GPI, responsável por ancorar proteínas reguladoras do complemento, como CD55 e CD59, na superfície das células sanguíneas.
Sem essas proteínas, as células ficam suscetíveis à destruição pelo sistema complemento, resultando em hemólise crônica, que pode se intensificar diante de situações de estresse, como infecções, cirurgias ou traumas.
Fisiopatologia da Hemoglobinúria Paroxística Noturna
A fisiopatologia da hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) está centrada na hemólise intravascular crônica, decorrente da deficiência de proteínas reguladoras do sistema complemento nas células sanguíneas.
Essa deficiência resulta da mutação no gene PIGA, que compromete a síntese do ancoramento GPI, impedindo a fixação de proteínas como CD55 e CD59 na superfície das células. Sem essas proteínas, as células tornam-se suscetíveis à destruição pelo complemento, especialmente os eritrócitos.
A hemólise libera hemoglobina livre na circulação, que excede a capacidade de ligação da haptoglobina, levando à presença de hemoglobina livre no plasma. O organismo tenta compensar esse excesso por meio da ligação irreversível do óxido nítrico (NO) à hemoglobina, o que resulta em depleção do NO.
Essa escassez tem efeitos sistêmicos importantes, como disfunção do músculo liso, manifestando-se por dismotilidade gastrointestinal (disfagia, dor abdominal) e disfunções geniturinárias (como disfunção erétil).
Além disso, a HPN está associada a maior risco de trombose, que ocorre em cerca de 40% dos pacientes e representa a principal causa de mortalidade. A trombose é predominantemente venosa, afetando frequentemente veias hepáticas, cerebrais e intra-abdominais.
O processo trombótico resulta de diversos fatores, incluindo ativação plaquetária aumentada, depleção de NO, ativação do complemento e deficiência de proteínas GPI envolvidas na fibrinólise.
Outro aspecto importante é a possível disfunção renal. A liberação contínua de heme durante a hemólise tem efeito tóxico sobre os rins, podendo causar lesão renal aguda e, a longo prazo, doença renal crônica.
O acúmulo de ferro nos túbulos renais contribui para o desenvolvimento de hemosiderose, infartos corticais e disfunção tubular proximal. Assim, a fisiopatologia da HPN envolve múltiplos sistemas, com impacto significativo na homeostase hematológica, vascular e renal.
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Manifestações clínicas da Hemoglobinúria Paroxística Noturna
A hemoglobinúria paroxística noturna apresenta um espectro amplo de manifestações clínicas, que variam de acordo com a extensão da hemólise, a presença de disfunção medular e o risco trombótico.
Hemólise intravascular
A destruição crônica dos eritrócitos leva à liberação de hemoglobina livre na circulação, provocando:
- Hemoglobinúria (urina vermelha, rosada ou escura), especialmente pela manhã;
- Icterícia e escleras amareladas;
- Fadiga e fraqueza, muitas vezes desproporcionais ao grau de anemia;
- Dispneia;
- Dor torácica ou abdominal.
A hemólise pode ser exacerbada por infecções, cirurgias, exercícios intensos, transfusões ou consumo de álcool. A reposição de ferro em pacientes com deficiência pode aumentar a produção de hemácias PNH e agravar a hemólise.
Depleção de óxido nítrico e distonia do músculo liso
A hemoglobina livre sequestra óxido nítrico (NO), essencial para o relaxamento da musculatura lisa. A sua depleção causa:
- Disfagia e espasmos esofágicos;
- Cólica abdominal e dor abdominal recorrente;
- Disfunção erétil.
- Hipertensão pulmonar, em casos mais graves, associada à dispneia e disfunção ventricular direita.
Trombose
É a complicação mais grave da HPN e principal causa de mortalidade. Caracteriza-se por tromboses venosas em locais incomuns:
- Veias hepáticas (síndrome de Budd-Chiari);
- Sistema porta, esplênico e mesentérico;
- Veias cerebrais (trombose venosa cerebral)
- Veias dérmicas e cutâneas;
- Veias profundas dos membros inferiores.
Tromboses arteriais, embora menos frequentes, também podem ocorrer. O risco trombótico aumenta em indivíduos com grandes clones HPN (>60% das células).
Disfunção da medula óssea
A HPN pode estar associada a síndromes de falência medular, como anemia aplástica (AA) e, menos comumente, síndromes mielodisplásicas (SMD). Isso resulta em:
- Citopenias variadas: anemia, trombocitopenia, neutropenia ou pancitopenia;
- Infecções recorrentes e sangramentos em casos mais graves;
- A frequência de disfunção medular é variável e pode progredir ou regredir com o tempo, conforme a expansão ou redução do clone HPN.
Comprometimento renal
A hemólise contínua libera heme tóxico, que afeta os rins, levando a:
- Lesão renal aguda;
- Doença renal crônica;
- Hemosiderose renal, com cicatrizes intersticiais e disfunção tubular proximal.
Casos associados à mutação do gene PIGT podem apresentar manifestações inflamatórias antes mesmo dos sinais hematológicos, como:
- Meningite asséptica;
- Urticária recorrente;
- Artralgias.
Frequência dos sintomas (dados de registros internacionais)
- Fadiga – 80%;
- Dispneia – 64%;
- Hemoglobinúria – 62%;
- Dor abdominal – 44%;
- Supressão medular – 44%;
- Disfunção erétil – 38%;
- Dor no peito – 33%;
- Trombose – 16%;
- Insuficiência renal – 14%.
Diagnóstico de Hemoglobinúria Paroxística Noturna
A investigação de HPN deve ser considerada em pacientes com manifestações sugestivas, especialmente em casos de:
- Anemia hemolítica com teste de Coombs direto negativo;
- Hemoglobinúria (urina escura, cor de chá ou coca-cola), especialmente matinal;
- Fadiga grave e persistente;
- Dor abdominal ou torácica, disfagia, dispneia, cefaleia ou confusão;
- Tromboses venosas em locais atípicos, como veia hepática (síndrome de Budd-Chiari), veias cerebrais, esplênicas ou mesentéricas;
- Pancitopenia ou citopenias associadas a anemia aplásica (AA) ou síndrome mielodisplásica (SMD) hipoplásica;
- Doença renal crônica ou proteinúria inexplicada;
- Episódios recorrentes de dismotilidade gastrointestinal ou disfunção erétil;
Essas manifestações decorrem de hemólise intravascular crônica, distonia do músculo liso (por depleção de óxido nítrico) e trombose, os três pilares da fisiopatologia da HPN.
Avaliação laboratorial inicial
A suspeita clínica deve ser complementada com exames laboratoriais básicos que indicam hemólise não autoimune:
- Teste de Coombs direto (antiglobulina direta): negativo;
- Lactato desidrogenase (LDH): elevado (indica lise celular);
- Reticulócitos: elevados (resposta regenerativa da medula);
- Haptoglobina: reduzida ou indetectável;
- Bilirrubina indireta: aumentada;
- Hemoglobinúria: detectada em urina, podendo haver coloração escura visível.
Exame confirmatório: Citometria de fluxo
A citometria de fluxo é o padrão-ouro para o diagnóstico da HPN. O exame detecta a ausência ou redução de proteínas ancoradas ao GPI na superfície de células sanguíneas, especialmente:
- CD55 e CD59 em eritrócitos;
- FLAER (marcador mais sensível) em granulócitos e monócitos.
Critérios confirmatórios
- Presença de populações clonais HPN, com redução ou ausência dessas proteínas;
- Tamanho do clone >10% em granulócitos ou eritrócitos é considerado significativo;
- Clones pequenos (<1%) podem estar presentes em pacientes com AA ou SMD, sem manifestações clínicas da HPN clássica.
Diagnósticos diferenciais que devem ser excluídos
Antes de confirmar a HPN, é necessário descartar causas mais comuns de hemólise, como:
- Anemias hemolíticas hereditárias (ex: talassemia, esferocitose hereditária, deficiência de G6PD);
- Anemias hemolíticas autoimunes;
- Reações transfusionais tardias;
- Infecções ou toxinas microbianas;
- Doença de Wilson.
Populações com maior chance de HPN
A investigação com citometria de fluxo deve ser considerada especialmente nos seguintes contextos:
- Pacientes com Coombs negativo e evidência laboratorial de hemólise;
- Pacientes com AA ou SMD hipoplásica que desenvolvem sinais de hemólise;
- Indivíduos com trombose inexplicada e pancitopenia;
- Casos de trombose em locais incomuns, especialmente se com menos de 55 anos;
- Doença renal crônica inexplicada associada a hemólise.
Diagnóstico subclínico e monitoramento
- Pacientes podem apresentar HPN subclínica, com pequenos clones HPN sem manifestações claras;
- Em casos de dúvida ou pacientes com anemia aplásica em remissão, recomenda-se monitorar o tamanho do clone com citometria seriada.
Tratamento da Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Eculizumabe
É um anticorpo monoclonal que bloqueia a ação do componente C5 do sistema complemento, inibindo a hemólise intravascular. Representa o principal tratamento da HPN com alta atividade.
Indicação:
Pacientes com HPN hemolítica com:
- LDH ≥ 1,5x o limite superior da normalidade;
- Clone HPN > 10%;
- E pelo menos um dos seguintes critérios:
- Anemia crônica grave (Hb ≤ 7 g/dL em 2 medições, ou Hb ≤ 10 g/dL com sintomas associados);
- Evento tromboembólico prévio com necessidade de anticoagulação;
- Insuficiência renal (TFG ≤ 60 mL/min/1,73 m²);
- Hipertensão arterial pulmonar (PSAP > 35 mmHg ao ecocardiograma);
- Diagnóstico concomitante de síndrome de falência medular ativa (ex: anemia aplásica com citopenias graves).
Esquema posológico:
- Fase inicial: 600 mg IV uma vez por semana, por 4 semanas;
- Manutenção: 900 mg IV na 5ª semana e, após isso, a cada 2 semanas.
Antes do início:
- Vacinação obrigatória contra Neisseria meningitidis (meningocócica tetravalente – ACWY);
- Uso de antibioticoprofilaxia durante o tratamento.
Benefícios esperados:
- Redução da hemólise;
- Prevenção de tromboses;
- Melhora da qualidade de vida;
- Proteção contra complicações como insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar e falência renal;
Critérios de interrupção do eculizumabe:
- Ausência de benefício clínico (ex.: persistência de hemólise, necessidade frequente de transfusão ou trombose após início do tratamento);
- Reação adversa grave;
- Remissão espontânea comprovada por citometria de fluxo;
- Desenvolvimento de falência medular grave;
- Decisão do paciente adequadamente informado.
Tratamentos complementares e adjuvantes
- Suplementação com ácido fólico e ferro;
- Transfusões de hemácias, quando necessário;
- Anticoagulação terapêutica em casos de trombose confirmada;
- Monitoramento clínico e laboratorial periódico, incluindo:
- Citometria de fluxo;
- LDH;
- Hemograma;
- Avaliação renal e cardíaca.
Tratamento curativo: Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH)
Indicação:
- Pacientes com HPN associada a síndromes de falência medular (ex: anemia aplásica grave);
- Pacientes com progressão para mielodisplasia ou leucemia aguda;
- Casos com marcada dependência transfusional ou refratários ao eculizumabe.
Condições necessárias:
- Idade compatível, conforme regulamento do Sistema Nacional de Transplantes;
- Identificação de doador aparentado ou não aparentado;
- Avaliação individualizada da condição clínica pelo centro transplantador.
Apesar de ser o único tratamento com potencial curativo, o TCTH está associado a alta morbimortalidade, sendo reservado para casos selecionados.
Tratamento não medicamentoso
- Imunizações atualizadas (obrigatórias antes de iniciar eculizumabe);
- Acompanhamento multidisciplinar, com atenção especial a nefrologia, hematologia e cardiologia;
- Avaliação de qualidade de vida, funcionalidade e impacto social.
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Referências
Robert A Brodsky, MDAmy E DeZern, MD, MHS. Clinical manifestations and diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. UpToDate, 2024. Disponível: UpToDate
Shah N, Bhatt H. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. [Updated 2023 Jul 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562292/
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Hemoglobinúria Paroxística Noturna. Brasília: Ministério da Saúde, 2019. Disponível em: http://conitec.gov.br/index.php/protocolos-e-diretrizes. Acesso em: 13 jul. 2025.
