E aí, doc! Bora se aprofundar em mais um tema relevante? Hoje o foco é a Hiperplasia Nodular Regenerativa (HNR), uma condição hepática marcada pela formação de múltiplos nódulos regenerativos, mesmo sem fibrose significativa, o que a diferencia da cirrose.
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Vamos com tudo!
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Definição de Hiperplasia Nodular Regenerativa
A hiperplasia nodular regenerativa (HNR) é uma condição hepática caracterizada pela transformação difusa do parênquima do fígado em múltiplos nódulos regenerativos, sem a presença de fibrose significativa.
Diferente da cirrose, a arquitetura hepática é preservada, embora a presença desses nódulos possa causar obstrução do fluxo portal intra-hepático. Essa alteração morfológica pode levar ao desenvolvimento de hipertensão portal não cirrótica (HPNC), uma forma de hipertensão portal que ocorre na ausência de cirrose.
Acredita-se que a patogênese da HNR esteja relacionada a alterações na microcirculação hepática, com provável origem em um estado pró-trombótico intra-hepático e lesão do endotélio sinusoidal. Essas alterações podem comprometer o fluxo sanguíneo portal e desencadear a formação dos nódulos regenerativos.
A HNR é frequentemente subdiagnosticada, mas deve ser considerada em pacientes com sinais de hipertensão portal sem evidência de cirrose, especialmente naqueles com doenças autoimunes, uso de determinadas medicações ou doenças hematológicas.
Epidemiologia
A epidemiologia da hiperplasia nodular regenerativa (HNR) é pouco compreendida, sendo baseada principalmente em relatos de caso. Estima-se que a HNR represente 27% dos casos de hipertensão portal não cirrótica na Europa e cerca de 14% no Japão.
Estudos de autópsia indicam uma incidência entre 0,72% e 2,6%, com aumento da prevalência em idosos, atingindo 6% após os 80 anos. Embora rara, a HNR vem sendo cada vez mais reconhecida clinicamente.
A maioria dos pacientes diagnosticados tem entre 25 e 60 anos, sendo casos em crianças e fetos muito incomuns. Há indícios de possível predisposição familiar, mas sexo e etnia não parecem influenciar o desenvolvimento da doença. O diagnóstico clínico é difícil, pois muitos pacientes são assintomáticos quanto à hipertensão portal.
Etiologia da Hiperplasia Nodular Regenerativa
Etiologia da Hiperplasia Nodular Regenerativa (HNR)
A hiperplasia nodular regenerativa (HNR) é uma condição hepática caracterizada por regeneração nodular difusa do fígado, sem fibrose significativa, e associada comumente à hipertensão portal não cirrótica. Sua etiologia é multifatorial, envolvendo alterações vasculares, efeitos adversos de medicamentos e doenças sistêmicas.
A principal hipótese patogênica relaciona-se a vasculopatia portal com alterações hemodinâmicas da microvasculatura hepática, o que pode ocorrer por obstruções mecânicas ou distúrbios funcionais no fluxo sanguíneo portal.
Nessas situações, áreas do fígado sofrem hipoperfusão portal local, levando à apoptose e atrofia hepatocitária, enquanto outras áreas adjacentes recebem hiperperfusão arterial compensatória, favorecendo a regeneração nodular.
Esse padrão, conhecido como “complexo atrofia-hipertrofia”, é apoiado por estudos histopatológicos que evidenciam obliteração das vênulas portais (venopatia obliterativa portal), geralmente provocada por agregados plaquetários ou trombos originários do sistema venoso portal ou do baço.
Além disso, a HNR pode ser induzida por fármacos imunossupressores (ex: azatioprina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina) e quimioterápicos (especialmente oxaliplatina), os quais danificam células endoteliais hepáticas. Há também associação com infecção por HIV, especialmente em uso de didanosina.
Outras condições associadas incluem doenças autoimunes, neoplasias hematológicas, síndromes congênitas, distúrbios trombofílicos, entre outras.
Diagnóstico da HIperplasia Nodular Regenerativa
O diagnóstico da hiperplasia nodular regenerativa (HNR) deve ser considerado em pacientes com sinais clínicos de hipertensão portal (como esplenomegalia, varizes esofágicas e ascite), porém com transaminases normais e sem manifestações clássicas de cirrose (como ginecomastia, eritema palmar ou nevos aracniformes).
Embora enzimas hepáticas elevadas sejam incomuns, pode haver discreto aumento de fosfatase alcalina em até 25% dos casos. Estima-se que ao menos metade dos pacientes com HNR evolua com hipertensão portal clinicamente evidente, associada ao aumento do gradiente de pressão venosa hepática, indicando obstrução sinusoidal.
A vigilância clínica é essencial, especialmente em indivíduos com condições predisponentes ou uso de medicamentos hepatotóxicos, como a azatioprina (AZA), particularmente em pacientes com hepatite autoimune. O surgimento de esplenomegalia nesses casos pode sinalizar hipertensão portal decorrente de HNR.
Antes de confirmar a HNR, é necessário excluir causas mais comuns de hipertensão portal não cirrótica, como infecções virais, consumo de álcool e doenças metabólicas ou autoimunes. Exposições tóxicas também devem ser investigadas, incluindo paracetamol, vitamina A, sulfato de cobre, cloreto de vinila e sais de arsênico. A trombose portal e venosa hepática deve ser descartada por meio de exames de imagem.
Os métodos de imagem apresentam baixa sensibilidade e especificidade para HNR. No ultrassom, os nódulos regenerativos geralmente não são visíveis devido ao seu pequeno tamanho ou isoecogenicidade. Na tomografia computadorizada (TC), os nódulos aparecem isodensos ou hipodensos nas fases arterial e portal, o que auxilia na diferenciação de outras lesões hepáticas. A ressonância magnética, embora controversa, pode oferecer melhor visualização de tecidos moles, com nódulos hiperintensos em T1 e iso ou hipointensos em T2, especialmente com contraste à base de gadolínio.
A confirmação diagnóstica da HNR é feita por histopatologia, que revela nódulos regenerativos sem espessamento das vênulas portais e com pouca ou nenhuma fibrose perissinusoidal ou portal. As biópsias mostram dois tipos celulares distintos: hepatócitos centrais hipertrofiados cercados por células atróficas na periferia dos nódulos.
Os nódulos geralmente têm 1-3 mm e são mais pálidos que o tecido hepático adjacente. Em amostras limitadas, os achados podem ser sutis ou ausentes, sendo necessário exame criterioso por patologistas experientes. Em casos duvidosos, recomenda-se biópsia por laparoscopia.
A HNR pode coexistir com fibrose portal ou pericentral, como nas hepatopatias alcoólica, não alcoólica e por hepatite C, dificultando o diagnóstico. Exames como Fibroscan ou painéis de fibrotestes ajudam a excluir cirrose, mas têm utilidade clínica limitada na identificação da HNR.
Tratamento da Hiperplasia Nodular Regenerativa
O tratamento da hiperplasia nodular regenerativa (HNR) visa, principalmente, a eliminação do fator causal, quando identificado. É fundamental manejar adequadamente as doenças associadas, com especial atenção à toxicidade medicamentosa.
Nos casos de trombofilias, costuma-se indicar anticoagulação de longo prazo, a qual também demonstrou benefícios em estágios iniciais da HNR induzida por terapia antirretroviral em pacientes com HIV.
A conduta principal concentra-se na prevenção e no tratamento das complicações decorrentes da hipertensão portal, especialmente a hemorragia por varizes esofágicas, uma das principais causas de mortalidade.
As medidas incluem dieta hipossódica, uso de diuréticos e ligadura endoscópica das varizes. A esplenectomia não é indicada. Em casos de sangramento varicoso recorrente grave, pode-se considerar a derivação portossistêmica cirúrgica ou o implante de um TIPS (shunt portossistêmico intra-hepático transjugular), que podem trazer benefícios significativos.
O transplante hepático é raramente necessário, sendo reservado para pacientes que evoluem com insuficiência hepática.
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Referências
LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Nodular Regenerative Hyperplasia. [Updated 2019 May 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548385/
Juan Carlos Garcia-Pagán, MD, PhDJason Chang Pik Eu, MBBS, MRCP. Noncirrhotic portal hypertension. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
