E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é o Insulinoma, um tumor neuroendócrino raro originado nas células beta pancreáticas, que secreta insulina de forma autônoma, levando a episódios recorrentes de hipoglicemia, especialmente em jejum.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Insulinoma
Insulinoma é um tumor neuroendócrino funcional raro que se origina nas células das ilhotas de Langerhans do pâncreas, responsáveis pela produção de insulina. A principal característica desse tumor é a secreção autônoma e excessiva de insulina, o que resulta em hiperinsulinemia e episódios recorrentes de hipoglicemia, especialmente durante períodos de jejum.
A maioria dos casos é esporádica, mas há uma parcela associada à síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1), condição hereditária que predispõe ao desenvolvimento de múltiplos tumores endócrinos.
A maioria dos insulinomas é benigna e pode ser curada com a ressecção cirúrgica. Para pacientes que não são candidatos à cirurgia, podem ser utilizados tratamentos medicamentosos que inibem a secreção de insulina.
Em casos mais avançados, com doença metastática, podem ser necessárias abordagens como cirurgia de ressecção paliativa, ablação por radiofrequência ou embolização hepática. O prognóstico depende de fatores como o tamanho tumoral, a presença de metástases e características genéticas associadas.
Epidemiologia do Insulinoma
O insulinoma é um tumor raro, com incidência estimada entre 0,13 e 0,4 casos por 100.000 pessoas-ano. A maioria dos casos ocorre entre os 47 e 56 anos, mas pode afetar indivíduos de 8 a 86 anos. A incidência é semelhante entre homens e mulheres, com leve predomínio feminino em algumas séries. Casos raros foram relatados em gestantes, diabéticos e pacientes com doença renal crônica. Não há diferenças demográficas entre formas localizadas e metastáticas.
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Fisiopatologia do Insulinoma
A fisiopatologia do insulinoma envolve a secreção autônoma e desregulada de insulina pelas células tumorais. Diferentemente das células beta normais, que ajustam a liberação de insulina de acordo com os níveis de glicose no sangue, as células neoplásicas do insulinoma perdem esse controle por feedback. Com isso, continuam a produzir insulina mesmo durante episódios de hipoglicemia, resultando em hiperinsulinemia persistente.
Essa secreção inadequada rompe o equilíbrio normal entre glicose e insulina, agravando a hipoglicemia. A insulina em excesso estimula a captação de glicose pelos tecidos periféricos, reduzindo ainda mais os níveis plasmáticos de glicose e intensificando os sintomas clínicos.
Em nível molecular, o surgimento dos insulinomas pode estar relacionado a mutações genéticas ou alterações em vias de sinalização que regulam a proliferação celular e a secreção hormonal. Embora a maioria dos casos seja benigna, alguns tumores podem apresentar potencial maligno.
A gravidade clínica varia conforme o tamanho do tumor, sua capacidade funcional de secretar insulina e o estado metabólico do paciente, o que exige uma abordagem diagnóstica e terapêutica individualizada para garantir o melhor desfecho possível.
Manifestações clínicas do Insulinoma
As manifestações clínicas do insulinoma são decorrentes da hipoglicemia causada pela secreção excessiva e desregulada de insulina. A forma mais característica de apresentação é a hipoglicemia em jejum, presente em cerca de 73% dos casos. Entretanto, aproximadamente 20% dos pacientes apresentam sintomas tanto em jejum quanto após as refeições, e uma proporção crescente relata hipoglicemia exclusivamente pós-prandial, que parece ser mais comum em homens.
Os sintomas da hipoglicemia se dividem em duas categorias: autonômicos (simpato-adrenérgicos) e neuroglicopênicos. Os sintomas autonômicos incluem palpitações, tremores e sudorese, enquanto os neuroglicopênicos surgem em casos mais graves e incluem visão turva, confusão mental, convulsões, alterações de comportamento e amnésia do episódio. O ganho de peso é um achado frequente, atribuído à hipoglicemia recorrente que estimula a ingestão alimentar (hiperfagia).
O diagnóstico de insulinoma deve ser considerado diante da tríade de Whipple, composta por: sintomas de hipoglicemia, glicemia plasmática baixa documentada e resolução dos sintomas após administração de glicose. Em casos raros, o insulinoma pode se manifestar com sintomas psiquiátricos, como episódios semelhantes a ataques de pânico.
Diagnóstico de Insulinoma
O diagnóstico do insulinoma envolve etapas laboratoriais e de imagem, com o objetivo de confirmar a causa da hipoglicemia e localizar o tumor de forma precisa.
Avaliação laboratorial
A primeira etapa consiste em confirmar a hipoglicemia mediada por hiperinsulinemia, antes da realização de exames de imagem. Os critérios diagnósticos incluem:
- Glicemia plasmática < 55 mg/dL;
- Insulina ≥ 3 µU/mL;
- Peptídeo C ≥ 0,6 ng/mL;
- Proinsulina ≥ 5 pmol/L;
- Beta-hidroxibutirato ≤ 2,7 mmol/L;
- Teste negativo para sulfonilureias.
Esses achados indicam produção endógena e inadequada de insulina. O teste de jejum de 72 horas é considerado o padrão-ouro para confirmar o diagnóstico, especialmente quando a tríade de Whipple não é evidente clinicamente ou os dados laboratoriais não foram obtidos durante episódios espontâneos de hipoglicemia.
Exames de imagem
Após a confirmação bioquímica, realiza-se a localização do tumor. Os métodos não invasivos mais utilizados incluem:
- Tomografia com contraste (TC): sensibilidade de 70% a 80%;
- Ressonância magnética (RM): sensibilidade de até 85%;
- Imagem com receptor de GLP-1: método emergente com taxa de detecção entre 66% e 97% em estudos pequenos.
Quando os exames não invasivos são inconclusivos, recorre-se a métodos invasivos:
- Ultrassonografia endoscópica (EUS): sensibilidade de 70% a 95%, útil especialmente para tumores pequenos e permite biópsia;
- Teste de estimulação com cálcio intra-arterial (SACST): sensibilidade de 93%, indicado em pacientes com MEN1 ou imagem negativa, baseado no aumento da secreção de insulina após infusão de cálcio.
Confirmação histopatológica
A confirmação definitiva ocorre por meio da análise histopatológica, com coloração imuno-histoquímica positiva para cromogranina A, sinaptofisina e insulina. O índice Ki-67 deve ser avaliado para classificação tumoral e definição do potencial de agressividade.
Indicadores de malignidade
Fatores associados a maior risco de metástases ou mau prognóstico incluem:
- Tamanho tumoral ≥ 2 cm;
- Ki-67 > 2%;
- Alterações moleculares (perdas nos cromossomos 3p e 6q, ganho de 12q, instabilidade cromossômica);
- Hipoglicemia após jejum inferior a 8 horas;
- Insulina ≥ 28 µU/mL e peptídeo C ≥ 4,0 ng/mL no nadir glicêmico;
- Tumores ≥ 2,5 cm.
A presença de metástases hepáticas e linfonodais impacta negativamente o prognóstico.
Avaliação genética
Recomenda-se teste genético para pacientes jovens ou com histórico familiar sugestivo, visando a investigação de síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1).
Tratamento do Insulinoma
O tratamento do insulinoma depende da localização, extensão da doença e condição clínica do paciente, com a ressecção cirúrgica sendo a principal abordagem curativa.
Ressecção cirúrgica
A cirurgia é o tratamento de escolha para insulinomas localizados. Tumores pequenos (<2 cm), benignos e afastados do ducto pancreático principal podem ser tratados por enucleação. Já tumores maiores, agressivos ou próximos ao ducto pancreático exigem ressecções mais extensas, como a pancreatectomia distal, sendo o procedimento mais comum.
Outras opções incluem pancreatectomia central ou duodenopancreatectomia, indicadas em casos específicos. Técnicas minimamente invasivas vêm sendo cada vez mais utilizadas, com benefícios como menor dor pós-operatória e tempo de internação reduzido. O ultrassom intraoperatório é útil para localizar o tumor com precisão e orientar a abordagem cirúrgica.
Em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1), os insulinomas costumam ser múltiplos e disseminados, o que pode exigir uma pancreatectomia subtotal associada à enucleação de lesões na cabeça do pâncreas.
Doença metastática
Nos casos com metástases (principalmente para linfonodos peripancreáticos e fígado), a cirurgia pode ser realizada com o objetivo de reduzir a carga tumoral em 70% a 90%, o que melhora a sobrevida livre de doença. A ressecção hepática só é indicada em pacientes com boa função hepática, doença unilobar e condições clínicas favoráveis.
Ablação
Pacientes não candidatos à cirurgia podem ser tratados com ablação química guiada por ultrassonografia endoscópica, utilizando etanol ou agentes esclerosantes para destruir as lesões tumorais.
Tratamento clínico
Quando a cirurgia não é viável, adota-se o manejo clínico dos sintomas hipoglicêmicos, com:
- Modificações dietéticas;
- Diazóxido (medicação de primeira linha que inibe a secreção de insulina; alivia sintomas em até 60% dos casos);
- Análogos da somatostatina, menos eficazes nos insulinomas, usados em casos refratários ao diazóxido.
Para tumores neuroendócrinos bem diferenciados, outras opções terapêuticas incluem:
- Everolimo (inibidor de mTOR);
- Sunitinibe (inibidor de tirosina quinase);
- Terapia com radionuclídeos ligados a peptídeos (PRRT).
Em casos de insulinoma maligno, pode-se utilizar quimioterapia citotóxica, com agentes como estreptozocina, doxorrubicina e temozolomida.
Terapias hepáticas direcionadas
Como o fígado é o principal local de metástase, são empregadas terapias direcionadas ao fígado, como:
- Embolização arterial hepática;
- Quimioembolização hepática;
- Radioembolização transarterial.
Para casos com doença hepática limitada, pode-se realizar ablação percutânea ou cirúrgica, utilizando radiofrequência ou micro-ondas, como terapia complementar.
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De olho na prova!
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SP – Hospital do Câncer de Barretos – HCB – 2017 – Residência (Acesso Direto)
O insulinoma é o tumor funcionante mais comum do pâncreas endócrino. Sobre esse tumor, assinale a alternativa CORRETA.
A) 97% dos insulinomas são localizados no duodeno, hilo esplênico ou ligamento gastrocólico, e os outros 3% no pâncreas.
B) São hipoatenuantes quando comparados ao tecido pancreático circundante em tomografia computadorizada com contraste.
C) Um nível inapropriadamente alto de insulina sérica (> 5µU/mL), na presença de hipoglicemia, é patognomônico de insulinoma.
D) Após a localização, a ressecção cirúrgica do insulinoma é geralmente curativa porque a maior parte dos tumores tende a ser pequena, benigna e solitária.
Comentário da questão:
GABARITO: ALTERNATIVA D
Os insulinomas são neoplasia das células β pancreáticas produtoras de insulina, cujo sintoma clínico cardinal é o desenvolvimento de hipoglicemia. São neoplasias raras (incidência de 1 caso por 250.000 pessoas/ano) e, na maioria das vezes, de apresentação esporádica, mas podem fazer parte da síndrome clínica da neoplasia endócrina múltipla tipo 1.
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Referências
Zhuo F, Menon G, Anastasopoulou C. Insulinoma. [Updated 2025 Jan 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544299/
Adrian Vella, MD. Insulinoma. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
