E aí, doc! Bora mergulhar em mais um tema fundamental? O assunto de hoje é a Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), uma condição hereditária caracterizada pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon e reto, com alto risco de evolução para câncer colorretal se não houver intervenção adequada.
O Estratégia MED está ao seu lado para simplificar esse conteúdo, fortalecendo seu raciocínio clínico e preparando você para uma atuação médica precisa e consciente.
Vamos nessa!
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Definição de Polipose Adenomatosa Familiar
A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome hereditária de padrão autossômico dominante, causada por mutações germinativas no gene APC (adenomatous polyposis coli). Essa condição é caracterizada pelo desenvolvimento progressivo de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon e reto, geralmente a partir da adolescência. Sem tratamento, a maioria dos indivíduos com PAF desenvolverá câncer colorretal, com risco acumulado próximo de 100% até os 40 anos de idade.
Além da predisposição ao câncer colorretal, a PAF pode apresentar manifestações extracolônicas, incluindo variantes como as síndromes de Gardner e Turcot. Os pacientes também possuem risco aumentado para outros tipos de neoplasias, como adenocarcinoma gástrico e duodenal, hepatoblastoma (especialmente em crianças) e tumores desmoides, que podem ter comportamento agressivo e difícil manejo.
Genética na Polipose Adenomatosa Familiar
A polipose adenomatosa familiar (PAF) é causada por mutações germinativas no gene APC, localizado no cromossomo 5q21-q22, seguindo um padrão de herança autossômico dominante com penetrância quase completa para pólipos colônicos. Cerca de 25% dos casos decorrem de mutações de novo, podendo incluir mosaicismo somático.
A maioria das mutações leva à perda da função da proteína APC, geralmente por frameshift ou códons de parada prematuros, e até 15% dos casos envolvem grandes deleções. A inativação bialélica do APC resulta em acúmulo de beta-catenina e ativação da via Wnt, promovendo proliferação celular anormal.
A localização da mutação no gene influencia o fenótipo: mutações entre os códons 169–1393 estão associadas à PAF clássica; alterações nas regiões iniciais ou finais do gene, à forma atenuada. Certas mutações também se associam a pólipos duodenais, tumores desmoides, meduloblastoma e lesões da retina.
A variante APC I1307K, comum em judeus Ashkenazi, não causa PAF, mas aumenta moderadamente o risco de câncer colorretal, exigindo rastreamento diferenciado. A compreensão dessas alterações é fundamental para o diagnóstico, rastreamento e aconselhamento genético.
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Manifestações clínicas da Polipose Adenomatosa Familiar (PAF)
A PAF é caracterizada principalmente pela presença de centenas a milhares de adenomas colorretais, com manifestações clínicas variadas que envolvem tanto o trato gastrointestinal quanto outros órgãos.
Manifestações colorretais
- Forma Clássica da PAF
- Apresenta entre centenas a milhares de pólipos adenomatósicos no cólon e reto, surgindo geralmente na segunda ou terceira década de vida, com média de aparecimento dos pólipos aos 16 anos (casos podem ocorrer já aos 8 anos);
- O risco de desenvolvimento de câncer colorretal é praticamente 100% se não houver tratamento, com idade média para diagnóstico do câncer aos 39 anos. Cerca de 40% dos pacientes com câncer apresentam malignidades simultâneas, e mais de 80% dos tumores estão localizados no lado esquerdo do cólon.
- Forma Atenuada da PAF (AFAP)
- Caracterizada por um número menor de pólipos (10 a 99), o diagnóstico costuma ser feito mais tardiamente, com média de detecção dos adenomas aos 44 anos e do câncer aos 58 anos. Os pólipos têm distribuição mais proximal no cólon. O risco geral de câncer colorretal permanece elevado (aproximadamente 80%), porém menor que na forma clássica.
- Caracterizada por um número menor de pólipos (10 a 99), o diagnóstico costuma ser feito mais tardiamente, com média de detecção dos adenomas aos 44 anos e do câncer aos 58 anos. Os pólipos têm distribuição mais proximal no cólon. O risco geral de câncer colorretal permanece elevado (aproximadamente 80%), porém menor que na forma clássica.
Manifestações extracolônicas
- Síndrome de Gardner
Antigo termo para casos de PAF com manifestações extracolônicas associadas, incluindo:- Tumores desmoides;
- Cistos sebáceos ou epidermóides;
- Lipomas;
- Osteomas (especialmente mandibulares);
- Fibromas;
- Dentes supernumerários;
- Pólipos gástricos do tipo fundic gland;
- Angiofibromas juvenis nasofaríngeos;
- Hamartomas do epitélio pigmentar da retina (RPEH-FAP).
- Síndrome de Turcot
- Caracterizada pela associação da PAF com tumores cerebrais, principalmente meduloblastomas e gliomas. Também pode ocorrer em pacientes com síndrome de Lynch, porém com base genética distinta.
- Pólipos Gástricos
- Fundic gland polyps são comuns em pacientes com PAF, podendo ser numerosos. Embora apresentem baixa probabilidade de malignização, cerca de metade pode apresentar displasia de baixo grau;
- A variante rara, Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach (GAPPS), apresenta mais de 100 pólipos no corpo e fundo gástrico, com risco elevado de câncer gástrico, porém sem polipose colônica associada.
- Adenomas Duodenais
- Ocorrendo em 34 a 90% dos pacientes, com predileção pelas regiões ampular e periampular. O risco vitalício de câncer duodenal varia entre 3,1 e 5%, sendo essa a segunda causa mais comum de morte em pacientes com PAF. Adenomas também podem surgir em vesícula biliar, ductos biliares e intestino delgado distal.
- Tumores Desmoides
- Encontrados em 10 a 15% dos casos, são tumores mesenquimais benignos, de crescimento lento e sem capacidade metastática, mas que podem causar morbidade significativa por compressão de estruturas adjacentes, levando a dor, obstrução intestinal, obstrução ureteral e comprometimento vascular.
- Manifestação Tireoidiana
- Até metade dos pacientes apresenta nódulos benignos na tireoide, e cerca de 2,6% desenvolvem câncer de tireoide, predominantemente do tipo papilífero, com predomínio em mulheres jovens (relação 19:1) e diagnóstico médio aos 31 anos. A variante cribriforme-morular é comum nesse contexto.
- Hepatoblastoma
- Tumor embrionário que acomete principalmente crianças, diagnosticado entre 6 e 36 meses de idade em 1,6% dos pacientes com PAF. Tem predileção por indivíduos do sexo masculino.
- Tumores Cerebrais
- Cerca de 1 a 2% dos pacientes desenvolvem tumores cerebrais, majoritariamente meduloblastomas (80% dos casos), além de ependimomas e gliomas de alto grau, associados à antiga designação de Turcot.
- Outras Manifestações
- Cistos sebáceos ou epidermóides, lipomas, osteomas, fibromas, anomalias dentárias (como dentes impactados, anquilose dentária, hipodontia ou dentes supranumerários), angiofibromas juvenis nasofaríngeos e adenomas suprarrenais também são observados;
- Hamartomas do epitélio pigmentado da retina (RPEH-FAP), visíveis em exame oftalmológico, são lesões pigmentadas bilaterais e múltiplas que possuem alta especificidade para PAF.
Achados Laboratoriais
Na maioria dos casos, não há alterações laboratoriais específicas, mas alguns pacientes podem apresentar anemia ferropriva decorrente de sangramento intestinal silencioso causado pelos adenomas.
O diagnóstico da polipose adenomatosa familiar (PAF) envolve, além da confirmação genética da mutação no gene APC, um protocolo rigoroso de vigilância para detectar precocemente as manifestações intestinais e extracolônicas da doença.
Pacientes com mutação confirmada no gene APC devem iniciar o rastreamento com sigmoidoscopia ou colonoscopia anual a partir dos 10 a 15 anos de idade, visando identificar e monitorar o desenvolvimento dos pólipos colorretais.
Para as manifestações extracolônicas, recomenda-se:
- Endoscopia digestiva alta entre os 20 e 25 anos para avaliação do estômago e duodeno, incluindo a visualização detalhada da ampola de Vater. Se o paciente realizar colectomia antes dessa faixa etária, o rastreamento deve começar mais cedo.
- Avaliação abdominal anual por palpação para detectar tumores desmoides. Em pacientes com histórico familiar de desmoides e que já passaram por colectomia, exames de imagem como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) abdominal podem ser indicados para melhor avaliação.
- Exames clínicos e ultrassonografias da tireoide anuais, iniciados no final da adolescência, para detecção precoce de câncer de tireoide.
Atualmente, não há dados suficientes para recomendar vigilância rotineira para tumores do sistema nervoso central, hepatoblastoma e cânceres pancreáticos em pacientes com PAF.
Tratamento da Polipose Adenomatosa Familiar (PAF)
O tratamento da polipose adenomatosa familiar (PAF) deve ser individualizado, considerando a gravidade das manifestações colônicas e extracolônicas, além de fatores como idade, estado geral de saúde e preferências do paciente.
Tratamento da Doença Colônica
A abordagem definitiva envolve a remoção do tecido colônico e retal suscetível à formação de pólipos. As principais opções cirúrgicas incluem:
- Proctocolectomia total com anastomose íleo-anal (bolsa ileal em J) ou ileostomia terminal: é o tratamento mais eficaz para eliminar a mucosa colônica em risco. Embora a ileostomia terminal seja mais simples, ela implica em viver com uma bolsa coletora permanente, o que pode afetar a qualidade de vida, principalmente em jovens. A anastomose com bolsa ileal (J-pouch) preserva a anatomia, mas pode impactar a continência fecal, função sexual e fertilidade.
- Colectomia abdominal total com anastomose íleo-retal: preserva o reto, oferecendo melhor controle esfincteriano e menor impacto na função sexual e reprodutiva. Contudo, o reto remanescente permanece sob risco de desenvolver adenocarcinoma, exigindo vigilância endoscópica regular. Cerca de 1/3 dos pacientes evolui com câncer retal e requer proctectomia complementar.
A escolha do procedimento cirúrgico depende do número de pólipos, histórico familiar e preferências do paciente. Em casos de PAF atenuada, procedimentos menos extensos podem ser considerados, desde que haja controle rigoroso da carga de pólipos.
Monitoramento pós-cirurgia
- Pacientes com bolsa ileal ou reto preservado devem realizar endoscopias anuais.
- Quem mantém o reto precisa de avaliação endoscópica a cada 3 a 6 meses.
Tratamento medicamentoso
- O uso de Sulindac (anti-inflamatório não esteroidal) mostrou redução de até 50% no número de pólipos e 65% no tamanho, mas os pólipos retornam após a suspensão do medicamento. Pode ser útil para reduzir a carga polipoide em pacientes com reto preservado.
- Celecoxibe (inibidor seletivo da COX-2) também demonstrou redução de 30% na carga de adenomas em doses altas.
Tratamento das manifestações extracolônicas
- Pólipos do trato gastrointestinal superior
Representam importante causa de morbidade e mortalidade após colectomia.- Pólipos gástricos: geralmente monitorados, pois raramente evoluem para câncer.
- Pólipos duodenais: exigem vigilância rigorosa; pólipos maiores devem ser removidos por endoscopia.
- Em casos de displasia ou câncer, podem ser indicadas duodenectomia ou pancreatoduodenectomia. O estadiamento de Spigelman orienta o seguimento.
- Tumores desmoides
- São mais comuns em pacientes com histórico familiar. A cirurgia deve ser adiada sempre que possível, pois o trauma cirúrgico pode induzir seu crescimento. Tumores mesentéricos podem comprimir vasos importantes; nesses casos, o tratamento cirúrgico precoce pode evitar ressecções extensas de intestino delgado.
- Inibidores de tirosina quinase são opções terapêuticas para redução tumoral pré-operatória e como adjuvantes.
De olho na prova!
Não pense que esse assunto está de fora das provas de residência, concursos públicos e até das avaliações da graduação. Veja abaixo:
SE – Fundação de Beneficência Hospital de Cirurgia – FBHC – 2019 – Residência (Acesso Direto)
A polipose adenomatosa familiar (fap) apresenta uma variante clínica denominada polipose adenomatosa familiar atenuada. Considera-se a sequência de características desta variação da doença:
A) Menos de 100 pólipos colorretais (entre 1 – 50), idade mais avançada (entre 34 – 44 anos), pólipos proximais à flexura esplênica em sua maioria, podem ocorrer manifestações extra colônicas da fap.
B) Menos de 100 pólipos colorretais (entre 1 – 50), idade mais precoce (entre 10 – 20 anos), pólipos distais à flexura esplênica em sua maioria, podem ocorrer manifestações extra colônicas da fap.
C) Entre 100 – 300 pólipos colorretais, idade mais avançada entre (entre 50 – 60 anos), pólipos proximais à flexura esplênica em sua maioria, em geral não ocorrem manifestações extra colônicas da fap.
D) Sempre menos de 500 pólipos colorretais, idade mais precoce (entre 10 – 20 anos), pólipos distais à flexura esplênica em sua maioria, podem ocorrer manifestações extra colônicas da fap.
E) O número de pólipos é indiferente, o que diferencia as duas formas da doença é o tipo histológico dos pólipos. O pólipo hamartomatoso é mais frequente na forma atenuada da fap.
Comentário da questão:
Reunimos sob a denominação de “Síndromes de Polipose Adenomatosa Familiar” as síndromes hereditárias que predispõem ao câncer colorretal e que cursam com quantidade aumentada de pólipos adenomatosos no intestino. Preparei esse quadro para listar rapidamente o nome das principais:
O autor quer saber qual os critérios para considerar um indivíduo como portador de PAF atenuada.
A) CORRETA. A PAF atenuada ainda não apresenta critérios bem definidos, porém os pacientes que recebem esse “diagnóstico” apresentam um número menor de pólipos adenomatosos intestinais (10 a 99 pólipos adenomatosos) que surgem mais tardiamente do que na doença clássica. Esses pacientes ainda apresentam um risco aumentado de câncer colorretal (cerca de 80%), com distribuição mais proximal e ocorrendo mais tardiamente (em média, aos 58 anos de idade).
B) INCORRETA. A PAF atenuada ocorre em uma idade mais tardia e os pólipos são mais proximais e não distais.
C) INCORRETA. Assim como na PAF clássica e nas demais variantes, a PAF atenuada também pode cursar com as manifestações extraintestinais clássicas da PAF.
D) INCORRETA. O número de pólipos na PAF atenuada é inferior a 100, e não a 500, ocorrendo mais tardiamente e com pólipos mais proximais.
E) INCORRETA. A PAF clássica e todas as suas variantes cursam com pólipos ADENOMATOSOS e não HAMARTOMATOSOS.
Gabarito: Alternativa A
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Referências
Menon G, Kasi A. Familial Adenomatous Polyposis. [Updated 2024 May 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538233/
Daniel C Chung, MDLinda H Rodgers-Fouche, MGC, CGC. Clinical manifestations and diagnosis of familial adenomatous polyposis. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
