E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Síndrome de Liddle, uma condição genética rara que leva à hipertensão arterial de início precoce devido ao aumento anormal da reabsorção de sódio nos túbulos renais, independentemente da ação da aldosterona.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Síndrome de Liddle
A síndrome de Liddle, também chamada de pseudohiperaldosteronismo, é uma causa rara de hipertensão arterial secundária e resistente, geralmente identificada na infância, embora alguns casos só sejam diagnosticados na vida adulta.
Trata-se de uma condição hereditária com padrão de transmissão autossômico dominante, decorrente de mutação genética que compromete a função do canal de sódio no túbulo coletor renal. Essa alteração provoca aumento primário da reabsorção de sódio e da secreção de potássio, resultando em hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica.
Diferentemente de outras condições associadas ao excesso de mineralocorticoides, a síndrome apresenta níveis suprimidos de aldosterona e renina. Devido à semelhança de manifestações clínicas com outras doenças renais e endócrinas, como acidose tubular renal, diabetes mellitus e síndrome de Cushing, o diagnóstico pode representar um desafio para os profissionais de saúde.
Etiologia da Síndrome de Liddle
A síndrome de Liddle é um distúrbio congênito causado por mutação em um único gene, transmitido de forma autossômica dominante, com penetrância precoce e ocorrência em diferentes populações.
Resulta de mutações de ganho de função nos canais epiteliais de sódio (ENaC) localizados no néfron distal. Esses canais são formados por três subunidades homólogas, alfa, beta e gama, codificadas, respectivamente, pelos genes SCNN1A, SCNN1B e SCNN1G.
As mutações mais comuns afetam as subunidades beta ou gama, aumentando a atividade do canal de sódio de forma independente da ação da aldosterona. Desde a identificação inicial da mutação germinativa no gene SCNN1G, já foram descritas 31 mutações diferentes em mais de 72 famílias, com novos achados sendo relatados na literatura recente.
Epidemiologia de Síndrome Liddle
A epidemiologia da síndrome de Liddle ainda não é bem estabelecida, pois poucos estudos avaliaram sua incidência na população hipertensa. Pesquisas realizadas por Lin-Ping Wang et al. e Liu et al. identificaram prevalência de 1,52% e 1,72%, respectivamente, entre pacientes chineses jovens com hipertensão resistente de causa não explicada.
No estudo de Lin-Ping Wang et al., apenas indivíduos com hipocalemia foram testados para mutação genética, embora a síndrome também possa ocorrer em pacientes com níveis normais de potássio.
A prevalência pode ser maior se considerados casos com potassemia normal e hipertensão resistente. Não há predileção por sexo ou raça. Em estudo com veteranos norte-americanos, estimou-se que cerca de 6% apresentavam a forma sintomática da síndrome.
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Fisiopatologia da Síndrome de Liddle
Na síndrome de Liddle, mutações em uma das três subunidades do canal epitelial de sódio (ENaC), presente no néfron distal, levam a um defeito na degradação desses canais. Como resultado, há aumento anormal do número de canais de sódio na membrana apical das células do túbulo distal. Além disso, o mecanismo de inibição por feedback do sódio encontra-se prejudicado, tornando as células insensíveis ao aumento da concentração intracelular de sódio.
Esse excesso de canais promove maior reabsorção de sódio, causando retenção crônica de volume, elevação persistente da pressão arterial e supressão dos níveis de renina e aldosterona, com atrofia das células justaglomerulares observada em biópsias renais.
O aumento da entrada de sódio ativa a bomba de sódio/potássio ATPase na membrana basolateral, elevando o influxo de potássio para dentro da célula. Simultaneamente, a despolarização da membrana apical induzida pelo sódio favorece a secreção de potássio pelos canais apicais, resultando em perda urinária de potássio e hipocalemia.
Manifestações clínicas da Síndrome de Liddle
As manifestações clínicas da síndrome de Liddle podem variar de assintomáticas a quadros graves, sendo caracterizadas principalmente por hipertensão resistente e distúrbios hidroeletrolíticos. Com base no texto, podem ser organizadas da seguinte forma:
1. Início e características da hipertensão
- Geralmente de início precoce, entre 11 e 31 anos.
- Resulta do excesso de reabsorção de sódio no néfron distal.
- Sensível à restrição de sal na dieta.
- Pode levar anos ou décadas para o diagnóstico.
2. Sintomas e complicações associadas à hipertensão
- Cefaleia, tontura e retinopatia.
- Doença renal crônica.
- Hipertrofia ventricular esquerda.
- Arritmias letais e morte súbita.
3. Alterações decorrentes da hipocalemia
- Fraqueza muscular.
- Poliúria e polidipsia.
- Alcalose metabólica por perda excessiva de potássio na urina em troca de reabsorção de sódio.
4. Frequência dos achados laboratoriais
- Hipertensão: presente em aproximadamente 92,4% dos casos.
- Hipocalemia: presente em cerca de 71,8% dos casos.
- Hipoaldosteronismo: presente em cerca de 58,2% dos casos.
5. Diagnóstico em casos atípicos
- O diagnóstico pode ser realizado mesmo na ausência de hipertensão ou hipocalemia, especialmente quando há histórico familiar significativo.
- A confirmação é feita por meio de teste genético.
Diagnóstico da Síndrome de Liddle
O diagnóstico da síndrome de Liddle baseia-se na identificação de hipertensão secundária ou resistente, frequentemente associada a hipocalemia e alcalose metabólica nos exames laboratoriais. Como essas alterações também podem ocorrer no hiperaldosteronismo, a dosagem de renina e aldosterona é essencial para a diferenciação.
Na síndrome de Liddle, tanto a renina quanto a aldosterona encontram-se em níveis baixos, enquanto no hiperaldosteronismo a aldosterona está elevada. A ausência de resposta ao uso de espironolactona reforça o diagnóstico, já que a condição não é dependente da ação da aldosterona.
Em casos de baixa renina e baixa aldosterona, pode-se realizar um teste terapêutico com aldosterona por dois meses, mantendo acompanhamento clínico. Resposta positiva sugere outras condições, como resistência aos glicocorticoides, excesso aparente de mineralocorticoides ou hiperplasia adrenal congênita. A ausência de resposta levanta suspeita para síndrome de Liddle.
A confirmação definitiva é feita por análise genética dos genes que regulam o canal epitelial de sódio (ENaC).
Tratamento da Síndrome de Liddle
O tratamento da síndrome de Liddle baseia-se no bloqueio direto do canal epitelial de sódio (ENaC), já que os baixos níveis de aldosterona tornam a espironolactona ineficaz. O fármaco de escolha é o amilorida, administrado diariamente em doses entre 5 e 20 mg. O triamtereno, diurético poupador de potássio com ação semelhante, também pode ser utilizado.
A adoção de uma dieta com restrição de sódio potencializa o efeito dessas medicações, embora o excesso de sódio acumulado nos receptores possa reduzir sua eficácia. Recomenda-se evitar consumo excessivo de potássio na dieta, mesmo com a baixa probabilidade de hipercalemia em pacientes com função renal preservada. A amilorida é considerada segura durante a gestação.
Caso a pressão arterial não seja controlada apenas com diuréticos poupadores de potássio, podem ser associados outros anti-hipertensivos, como betabloqueadores e vasodilatadores. O uso de hidroclorotiazida, comum em combinações farmacológicas, requer cautela.
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Referências
Mubarik A, Anastasopoulou C, Aeddula NR. Liddle Syndrome (Pseudohyperaldosteronism) [Updated 2024 Mar 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536911/
