E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco está nos antipsicóticos de segunda geração, também conhecidos como antipsicóticos atípicos.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a fortalecer seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica ainda mais segura e eficaz.
Vamos nessa!
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Mecanismo de ação dos antipsicóticos de segunda geração
O mecanismo de ação da maioria dos antipsicóticos de primeira geração (FGAs) e segunda geração (SGAs) está relacionado principalmente ao bloqueio pós-sináptico dos receptores D2 de dopamina no cérebro, que desempenham um papel crucial na mediação dos sintomas psicóticos.
Os antipsicóticos de primeira geração (FGAs), como a clorpromazina e o haloperidol, têm uma forte afinidade pelos receptores D2 e atuam de forma mais “dura”, ligando-se fortemente a esses receptores, o que contribui para uma eficácia antipsicótica, mas também aumenta o risco de efeitos colaterais extrapiramidais (EPS), como tremores e rigidez muscular.
Por outro lado, os antipsicóticos de segunda geração (SGAs), como a olanzapina, a risperidona e a quetiapina, têm uma afinidade mais balanceada entre os receptores D2 e outros receptores, como os de serotonina (5HT2A), o que resulta em menor risco de efeitos extrapiramidais.
Além disso, esses medicamentos geralmente apresentam uma “ligação mais solta” ao receptor D2, com uma taxa mais rápida de dissociação, o que pode reduzir a intensidade dos efeitos colaterais motores. Essa característica dos SGAs também está associada à sua atividade terapêutica mais abrangente, que inclui a modulação de outros sistemas neurotransmissores, como o serotoninérgico e o noradrenérgico.
No entanto, existem exceções notáveis. O aripiprazol e o brexpiprazol, por exemplo, são considerados agonistas parciais do receptor D2. Isso significa que eles não bloqueiam completamente a atividade dopaminérgica, mas modulam de maneira equilibrada a ativação dos receptores D2, oferecendo um perfil de efeitos colaterais mais favorável em comparação aos antipsicóticos tradicionais.
Outro desenvolvimento recente na classe dos antipsicóticos é o lumateperona e a pimavanserina, que possuem um mecanismo de ação diferenciado, atuando principalmente no bloqueio dos receptores de serotonina 5HT2A. A lumateperona, apesar de ter uma afinidade moderada pelos receptores D2, exerce sua atividade antipsicótica principalmente por essa via serotoninérgica, enquanto a pimavanserina, sem afinidade relevante pelos receptores D2 de dopamina, age como um agonista inverso no receptor 5HT2A, com um perfil de efeitos colaterais mais brando em comparação aos antipsicóticos tradicionais.
Metabolismo dos antipsicóticos de segunda geração
O metabolismo dos antipsicóticos de segunda geração (SGAs) é um aspecto essencial para compreender como esses medicamentos funcionam no organismo e como podem afetar os pacientes. Esses medicamentos são majoritariamente metabolizados no fígado por enzimas do sistema do citocromo P450, particularmente pelas isoenzimas CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2.
Antipsicóticos como a olanzapina e a quetiapina são amplamente metabolizados pela enzima CYP3A4. Isso significa que a coadministração com outros medicamentos que influenciam essa enzima pode alterar a concentração dessas substâncias no organismo.
Por exemplo, medicamentos indutores do CYP3A4, como a rifampicina, podem reduzir os níveis de olanzapina, diminuindo sua eficácia. Por outro lado, inibidores dessa enzima, como o cetoconazol, podem aumentar os níveis plasmáticos do medicamento, elevando o risco de efeitos colaterais.
A risperidona é metabolizada pelo CYP2D6 em sua forma ativa, a 9-hidroxi-risperidona. Pacientes com atividade reduzida dessa enzima (metabolizadores lentos) podem ter níveis mais altos de risperidona ativa no sangue, aumentando o risco de efeitos adversos, como sedação e ganho de peso. Por isso, a variabilidade genética no metabolismo pode exigir ajustes na dosagem para evitar reações adversas.
O aripiprazol possui um metabolismo distinto, sendo também metabolizado pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6, mas com uma meia-vida mais longa, o que permite uma liberação gradual do medicamento. Isso significa que o aripiprazol pode ser administrado uma vez ao dia, oferecendo conveniência para os pacientes. Além disso, ele é convertido principalmente em metabólitos inativos, o que pode reduzir o risco de efeitos adversos, embora ainda seja possível o aumento de peso em alguns pacientes.
A idade, a presença de doenças hepáticas e o uso concomitante de medicamentos podem alterar a forma como esses antipsicóticos são processados pelo organismo. Pacientes com função hepática comprometida, por exemplo, podem ter maior dificuldade em metabolizar esses medicamentos, o que pode levar ao acúmulo de substâncias ativas no sangue e ao aumento dos efeitos colaterais.
Principais antipsicóticos de segunda geração
Os principais antipsicóticos de segunda geração (SGAs), também conhecidos como antipsicóticos atípicos, incluem:
- Aripiprazol
- Brexpiprazol
- Cariprazina
- Clozapina
- Lurasidona
- Olanzapina
- Paliperidona
- Quetiapina
- Risperidona
- Ziprasidona
- Asenapina
- Iloperidona
- Lumateperona
- Pimavanserina
Interações medicamentosas
Os antipsicóticos de segunda geração (SGAs) apresentam várias interações medicamentosas devido ao seu metabolismo principalmente mediado pelas enzimas do citocromo P450, particularmente CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Abaixo estão algumas das principais interações descritas para esses medicamentos:
- Aripiprazol:
- Metabolizado pelas enzimas CYP2D6 e CYP3A4. Indutores como carbamazepina podem reduzir significativamente seus níveis séricos, exigindo um aumento da dose. Inibidores como fluoxetina, quinidina e cetoconazol podem duplicar os níveis séricos, necessitando de uma redução de 50% na dose.
- Quetiapina:
- Depende principalmente do CYP3A4 para seu metabolismo. Indutores como carbamazepina podem diminuir sua concentração, sendo recomendado aumentar a dose em até cinco vezes. Inibidores potentes do CYP3A4, como ritonavir e voriconazol, podem aumentar os níveis plasmáticos, sugerindo uma redução da dose para um sexto do habitual.
- Risperidona:
- Primariamente metabolizada pelo CYP2D6. Inibidores fortes dessa enzima, como fluoxetina e paroxetina, podem aumentar seus níveis, embora ajustes de dose nem sempre sejam necessários.
- Olanzapina:
- Principalmente metabolizada pelo CYP1A2. Medicamentos que induzem ou inibem fortemente essa enzima, como ciprofloxacino (inibidor) e tabaco (indutor), podem afetar seus níveis. Em pacientes fumantes, a dose de olanzapina pode precisar ser aumentada em até 30%.
- Lurasidona:
- Metabolizada pelo CYP3A4. O uso concomitante com indutores (como rifampicina) ou inibidores fortes (como cetoconazol) é contraindicado devido ao risco de alteração significativa nos níveis plasmáticos.
- Ziprasidona:
- Embora tenha uma contribuição menor do CYP3A4, seu metabolismo ocorre principalmente por oxidases. Não é recomendável usá-la com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT devido ao risco aumentado de arritmias.
- Clozapina:
- Afetada por inibidores do CYP1A2, como fluvoxamina e ciprofloxacino, que podem aumentar significativamente seus níveis. Além disso, fumar pode reduzir os níveis plasmáticos, exigindo um ajuste da dose em pacientes que mudam seus hábitos de tabagismo.
Efeitos adversos
Os antipsicóticos de segunda geração (SGAs) estão associados a uma ampla gama de efeitos adversos que podem variar em prevalência e gravidade entre os diferentes medicamentos dessa classe. Aqui estão os principais efeitos adversos relatados:
Síndrome Metabólica
Ganho de peso, dislipidemia e diabetes são frequentemente observados, principalmente com o uso de clozapina e olanzapina. Esses medicamentos têm um risco significativamente maior de induzir esses efeitos em comparação com outros SGAs.
Por outro lado, aripiprazol, lurasidona e ziprasidona estão associados a um risco menor para esses problemas metabólicos.Recomenda-se o monitoramento regular de peso, circunferência da cintura, pressão arterial, glicemia de jejum e perfil lipídico para pacientes em uso prolongado desses medicamentos.
Efeitos Extrapiramidais (EPS)
Sintomas extrapiramidais, como tremores, rigidez muscular e acatisia, são menos comuns com SGAs em comparação aos antipsicóticos de primeira geração. Contudo, medicamentos como risperidona e paliperidona apresentam um risco maior de EPS, especialmente em doses mais altas.
Sedação e sonolência
Clozapina, olanzapina e quetiapina são conhecidos por causar sedação significativa. Outros antipsicóticos como asenapina e lurasidona têm menor potencial sedativo, enquanto o aripiprazol tende a causar insônia em vez de sedação.
Efeitos anticolinérgicos
Medicamentos como clozapina e olanzapina podem apresentar efeitos anticolinérgicos, resultando em boca seca, constipação, visão turva e, em casos raros, retenção urinária. A clozapina, especificamente, pode causar sialorreia (excesso de saliva) em vez de boca seca.
Elevação da Prolactina
A risperidona e a paliperidona são conhecidas por aumentar significativamente os níveis de prolactina, o que pode levar a galactorreia, ginecomastia e disfunção sexual. Outros SGAs, como olanzapina e quetiapina, têm menos impacto sobre a prolactina.
Risco cardiovascular
Alguns SGAs, especialmente clozapina e quetiapina, estão associados à hipotensão ortostática, o que pode aumentar o risco de quedas, especialmente em pacientes idosos. Além disso, o prolongamento do intervalo QT é uma preocupação com medicamentos como ziprasidona.
Disfunção sexual
A disfunção sexual é um efeito adverso significativo, afetando entre 40% a 60% dos pacientes que tomam clozapina, olanzapina ou risperidona. Os pacientes em aripiprazol ou quetiapina têm menor incidência desse efeito.
Aumento da mortalidade
Estudos indicam um aumento da mortalidade em pacientes mais velhos com demência que utilizam SGAs, devido ao risco aumentado de eventos adversos como infecções e complicações cardiovasculares.
De olho na prova!
Não pense que esse assunto fica de fora das provas de residência, concursos públicos e até das avaliações da graduação. Veja um exemplo abaixo:
MG – Fundação Educacional Lucas Machado – FELUMA – 2025 – Residência (Acesso Direto)
Paciente do sexo masculino, 36 anos de idade, com diagnóstico de esquizofrenia resistente ao tratamento (já realizou três esquemas com adesão adequada e em tempo e dose corretas), necessidade de internação prévia. Com relação ao quadro clínico descrito acima, assinale a alternativa CORRETA que apresenta qual o antipsicótico está indicado para o paciente.
A) Clozapina.
B) Quetiapina.
C) Risperidona.
D) Clorpromazina.
Comentário da questão:
Estrategista, o tratamento da esquizofrenia é feito com medicações antipsicóticas, drogas que agem principalmente bloqueando a transmissão dopaminérgica cerebral, especialmente na via dopaminérgica mesolímbica.
O antipsicótico escolhido deve ser instituído até sua dose alvo, devendo-se aguardar entre quatro e oito semanas para avaliar a resposta terapêutica. Caso a resposta terapêutica seja pobre ou insatisfatória, outro antipsicótico deve ser instituído, preferencialmente um antipsicótico atípico, e um outro período de quatro a oito semanas deve ser aguardado para nova avaliação.
Caso haja falha de duas tentativas consecutivas, bem conduzidas,, chamamos o quadro de “esquizofrenia refratária ao tratamento”, estando indicado o uso do antipsicótico atípico clozapina.
Vamos às alternativas!
A) Correta. Estrategista, a clozapina é um antipsicótico atípico, e o mais eficaz entre todos. Apresenta importantes efeitos de redução da agressividade e do comportamento suicida. Teoricamente, a clozapina não causa sintomas extrapiramidais, pois, mesmo em altas doses, exerce pouco bloqueio dos receptores D2. Apesar disso, é reservada aos casos mais graves e refratários, porque apresenta efeitos colaterais mais intensos, inclusive alguns potencialmente fatais, como miocardite e agranulocitose, que ocorre em até 1% dos pacientes.
B) Incorreta. A quetiapina é um antipsicótico atípico, aprovado para o tratamento da esquizofrenia, bipolaridade, e útil como adjuvante para transtorno depressivo maior. A quetiapina também é usada para várias indicações off-label , como transtorno de ansiedade generalizada, insônia, TOC, tiques e transtornos de comportamentos em quadros demenciais. Para o tratamento da depressão com transtorno bipolar: Adultos— A princípio, 50 miligramas (mg) uma vez ao dia à noite. No entanto, a dose geralmente não é superior a 300 mg por dia. Para tratamento de mania com transtorno bipolar: Adultos – No início, 100 miligramas (mg) uma vez ao dia à noite. No entanto, a dose geralmente não é superior a 800 mg por dia. Para o tratamento da esquizofrenia: Adultos – No início, 100 miligramas (mg) uma vez ao dia à noite. A dose geralmente não é superior a 800 mg por dia.
C) Incorreta. Risperidona é um antipsicótico atípico, de alta potência, utilizado para tratamento de transtornos psicóticos, sintomas comportamentais no TEA, dentre outras possibilidades.
D) Incorreta. A clorpromazina é um antipsicótico típico de baixa potência, da classe das fenotiazinas, com efeitos sedativos proeminentes após 30 minutos da administração. Seu uso, especialmente em pacientes mais velhos, aumenta o risco de delirium, convulsões, hipotensão grave e arritmias cardíacas. Por isso, não é uma medicação de primeira linha para essa finalidade, especialmente em pacientes idosos.
Veja também!
- Resumo sobre Antipsicóticos de Primeira Geração: definição, classes e mais!
- Resumo de síndrome de Estocolmo: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo sobre naltrexona: indicações, farmacologia e mais!
- Resumo sobre fobia social: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo de insônia: diagnóstico, tratamento e mais!
- Resumo de psicofarmacologia
- Resumo de delirium: manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e mais
Referências
NARDI, Antonio Egidio; SILVA, Antônio Geraldo da; QUEVEDO, João (orgs.). Tratado de psiquiatria da Associação Brasileira de Psiquiatria. Porto Alegre: Artmed, 2022. E-pub. ISBN 978-65-5882-034-5.
Michael D Jibson, MD, PhD. Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
