Olá, querido doutor e doutora! A hipofosfatasia é uma doença genética caracterizada por defeito na mineralização óssea e dentária, com manifestações clínicas amplamente variáveis ao longo da vida. Seu reconhecimento depende da integração de achados clínicos, laboratoriais e genéticos, permitindo diagnóstico e manejo adequados.
A asfotase alfa atua como reposição da TNSALP, promovendo melhora da mineralização óssea e redução de substratos acumulados.
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O que é a Hipofosfatasia
A hipofosfatasia (HPP) é uma doença metabólica hereditária rara, decorrente de mutações com perda de função no gene ALPL, responsável pela codificação da isoenzima tecido inespecífica da fosfatase alcalina (TNSALP).
A redução da atividade da TNSALP leva ao acúmulo extracelular de seus substratos naturais, especialmente o pirofosfato inorgânico (PPi), que atua como inibidor da mineralização.
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Fisiopatologia
A hipofosfatasia decorre da redução da atividade da fosfatase alcalina tecido inespecífica (TNSALP), uma enzima ancorada à membrana celular e amplamente expressa em tecido ósseo, fígado, rins e dentes em formação. Alterações com perda de função no gene ALPL levam à diminuição da atividade enzimática, resultando em acúmulo extracelular de substratos, que estão diretamente relacionados às manifestações clínicas.
Alterações na mineralização óssea e dentária
Entre os substratos acumulados, destaca se o pirofosfato inorgânico (PPi), que atua como inibidor da formação e expansão dos cristais de hidroxiapatita. Em condições fisiológicas, a TNSALP regula esse processo ao degradar o PPi, permitindo a mineralização adequada da matriz extracelular.
Na doença, o excesso de PPi no meio extracelular impede a deposição normal de minerais, levando à hipomineralização do tecido ósseo, que se manifesta como raquitismo ou osteomalácia, além de alterações na mineralização dentária.
Outro mecanismo envolvido inclui a redução da disponibilidade de fosfato inorgânico extracelular (Pi) e alterações na sinalização mediada por ATP extracelular, contribuindo para defeitos adicionais na organização e distribuição da hidroxiapatita.
Comprometimento dentário e articular
A perda precoce de dentes decíduos está associada à formação inadequada do cimento dentário, o que prejudica a fixação ao ligamento periodontal. Em adultos, o acúmulo de PPi também pode favorecer o desenvolvimento de artropatias por deposição de cristais.
Alterações metabólicas nas formas graves
Nas apresentações mais graves, especialmente em fases iniciais da vida, a redução da incorporação de minerais ao esqueleto pode resultar em hipercalcemia e hiperfosfatemia.
Dados epidemiológicos
A hipofosfatasia apresenta prevalência variável conforme a gravidade clínica, com formas graves raras e formas leves significativamente mais frequentes, refletindo ampla heterogeneidade fenotípica e genética.
Formas graves
As formas perinatal e infantil apresentam baixa frequência, com estimativas entre 1:100.000 e 1:300.000 nascidos vivos. Dados de registros clínicos sugerem valores próximos de 1:100.000, enquanto estudos moleculares indicam prevalência ainda menor.
Essas formas estão associadas a elevada mortalidade, principalmente na ausência de tratamento específico, com redução progressiva da sobrevida nos primeiros anos de vida. As complicações respiratórias representam a principal causa de óbito nesses pacientes.
Populações com efeito fundador
Em algumas populações isoladas, observa se aumento expressivo da prevalência devido ao efeito fundador. Entre Menonitas canadenses, a forma perinatal grave pode ocorrer em aproximadamente 1:2.500 nascimentos, associada a variante genética específica e alta frequência de portadores. Situação semelhante é descrita em populações Hutterites.
Formas leves e moderadas
As formas leves, incluindo apresentações adultas e odontológicas, são mais comuns. Estudos europeus estimam prevalência em torno de 1:6.300, podendo atingir 1:508 quando considerados casos com manifestações discretas.
Essa maior frequência está relacionada à expressão clínica em heterozigotos e a variantes com menor impacto funcional, frequentemente associadas a herança autossômica dominante.
Frequência de portadores
A frequência de portadores de variantes no gene ALPL na população geral varia aproximadamente entre 1:150 e 1:275. Estudos populacionais também identificam variantes patogênicas em cerca de 0,3% dos indivíduos.
Apesar disso, a penetrância clínica é incompleta, com uma proporção limitada de portadores apresentando critérios diagnósticos, embora muitos exibam redução da fosfatase alcalina sérica.
Subdiagnóstico
A hipofosfatasia é frequentemente subdiagnosticada, especialmente nas formas leves. Estudos laboratoriais mostram alta proporção de indivíduos com fosfatase alcalina reduzida, alguns com acúmulo de substratos específicos, sugerindo que a prevalência real pode ser superior à estimada.
Distribuição geográfica e étnica
A doença apresenta distribuição global, com maior frequência descrita em populações brancas. A prevalência é particularmente elevada em grupos com isolamento genético, nos quais variantes fundadoras contribuem para maior concentração de casos.
Avaliação clínica
Formas perinatais
A forma perinatal grave caracteriza se por hipomineralização esquelética acentuada, com encurtamento e encurvamento dos membros, alterações torácicas e ossos cranianos amolecidos. Pode haver insuficiência respiratória, convulsões e distúrbios metabólicos, com elevada mortalidade.
Na forma perinatal benigna, alterações esqueléticas podem ser detectadas no período pré natal, com evolução mais favorável e melhora progressiva após o nascimento.
Formas infantil e da infância
A forma infantil manifesta se nos primeiros meses de vida, com quadro semelhante ao raquitismo, associado a falha de crescimento, hipotonia, atraso motor e irritabilidade. Complicações incluem insuficiência respiratória, hipercalcemia, nefrocalcinose e convulsões.
Na infância, o espectro varia desde formas graves com baixa estatura, dor óssea e fraturas, até apresentações leves com baixa densidade mineral óssea e perda precoce de dentes decíduos.
Manifestações dentárias
A perda prematura de dentes decíduos com raízes preservadas é um achado característico, decorrente de alteração do cimento dentário. Na forma odontológica, as manifestações podem ser exclusivamente dentárias, sem comprometimento esquelético.
Forma adulta
A forma adulta geralmente cursa com fraturas de estresse, pseudofraturas e dor óssea crônica, especialmente em membros inferiores. Pode haver histórico prévio de alterações na infância, além de osteomalácia, atraso de consolidação óssea e perda dentária.
Manifestações extraesqueléticas
Além do acometimento ósseo, são frequentes fraqueza muscular, fadiga e mialgia. Alterações neurológicas e neuropsiquiátricas também são descritas, incluindo cefaleia, distúrbios do sono, ansiedade e depressão.
Nas formas graves, destacam se complicações respiratórias secundárias à hipomineralização costal, além de hipercalcemia e hiperfosfatemia, que podem levar a manifestações sistêmicas e renais.
Diagnóstico
O diagnóstico da hipofosfatasia baseia se na integração de dados clínicos, laboratoriais, radiológicos e genéticos, sendo necessária a correlação entre esses achados para confirmação da doença.
Os critérios diagnósticos propostos utilizam a combinação de critérios maiores e menores, permitindo padronizar a avaliação clínica. O diagnóstico pode ser estabelecido quando há dois critérios maiores ou um critério maior associado a dois menores.
Os principais critérios incluem:
Critérios maiores
- Variante patogênica no gene ALPL;
- Elevação de substratos da TNSALP, como PLP sérico ou PEA urinário;
- Perda precoce de dentes decíduos.
Critérios menores
- Baixa densidade mineral óssea para a idade;
- Raquitismo ou osteomalácia;
- Fraturas recorrentes ou pseudofraturas;
- Hipercalcemia ou hipercalciúria;
- Craniossinostose;
- Fraqueza muscular.
Em adultos, a avaliação segue lógica semelhante, com maior ênfase em fosfatase alcalina persistentemente baixa, fraturas de estresse, dor musculoesquelética e história familiar.
Do ponto de vista laboratorial, a principal alteração é a fosfatase alcalina sérica persistentemente reduzida, devendo sempre ser interpretada com valores ajustados para idade e sexo.
Outros marcadores úteis incluem:
- Piridoxal 5 fosfato (PLP) elevado, com alta especificidade;
- Fosfoetanolamina urinária (PEA) aumentada, com menor confiabilidade;
- Possível elevação de pirofosfato inorgânico (PPi).
Alterações adicionais podem estar presentes, especialmente nas formas mais graves:
- Hipercalcemia e hiperfosfatemia, principalmente em crianças;
- Hipercalciúria, sobretudo no primeiro ano de vida;
- Níveis de vitamina D e paratormônio geralmente normais.
Os achados radiológicos refletem defeito de mineralização óssea e variam conforme a idade. Em crianças, são comuns sinais de raquitismo, hipomineralização e alterações metafisárias típicas. Em adultos, predominam fraturas de estresse, pseudofraturas e osteomalácia, podendo haver também condrocalcinose e alterações articulares.
A confirmação diagnóstica é realizada por meio da identificação de variantes patogênicas no gene ALPL, o que também permite avaliação de risco familiar.
Tratamento
Terapia de reposição enzimática
A asfotase alfa é a principal terapia específica, indicada para formas de início perinatal, infantil e juvenil. Trata se de uma enzima recombinante que substitui a atividade da TNSALP, reduzindo o acúmulo de substratos como o pirofosfato inorgânico e favorecendo a mineralização óssea.
O uso da medicação está associado a melhora da sobrevida, função respiratória, crescimento e sintomas musculoesqueléticos, além de impacto positivo na qualidade de vida. Alterações laboratoriais incluem redução de PLP e PPi e aumento da fosfatase alcalina.
Manejo de suporte
O tratamento de suporte deve ser direcionado às manifestações clínicas e inclui:
- Suporte respiratório em casos de comprometimento pulmonar;
- Manejo ortopédico de fraturas e reabilitação funcional;
- Tratamento de convulsões com piridoxina;
- Avaliação e tratamento de craniossinostose;
- Acompanhamento de complicações renais;
- Seguimento odontológico precoce;
- Controle de dor musculoesquelética com analgésicos;
- Fisioterapia, terapia ocupacional e suporte psicológico.
Monitoramento
O acompanhamento deve ser contínuo, com avaliação de:
- Crescimento e desenvolvimento;
- Função motora e mobilidade;
- Dor e qualidade de vida;
- Parâmetros laboratoriais e metabolismo mineral;
- Função renal e alterações esqueléticas.
Medicações a evitar
Alguns fármacos podem agravar o quadro e devem ser evitados:
- Bisfosfonatos;
- Denosumabe;
- Excesso de vitamina D.
Perspectivas terapêuticas
Novas abordagens estão em estudo, porém a terapia de reposição enzimática permanece como a principal estratégia disponível, com benefício clínico consistente em diferentes faixas etárias.
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Referências bibliográficas
- KHAN, A. A.; JOSSE, R.; KANNU, P. et al. Hypophosphatasia: Canadian update on diagnosis and management. Osteoporosis International, 2019.
- WHYTE, M. P. Hypophosphatasia: an overview for 2017. Bone, 2017.
- MILLÁN, J. L. Hypophosphatasia: pathophysiological understanding, preclinical data looking beyond the skeleton, and upcoming treatments. Journal of Bone and Mineral Research, 2026.
