Olá, querido doutor e doutora! A síndrome de liberação de citocinas é uma complicação inflamatória sistêmica observada principalmente após terapias imunológicas avançadas, em especial a infusão de células CAR T. Seu reconhecimento precoce é necessário devido ao amplo espectro clínico, que varia de febre isolada a quadros graves com disfunção orgânica.
Os sintomas surgem geralmente entre 1 e 14 dias após a infusão de células CAR T e podem evoluir rapidamente conforme a intensidade da resposta inflamatória.
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O que é a Síndrome de liberação de citocinas
A síndrome de liberação de citocinas é uma resposta inflamatória sistêmica associada à ativação imune intensa após a infusão de células CAR T, decorrente da ativação não específica de linfócitos T efetores.
Esse processo resulta na liberação abrupta de citocinas pró-inflamatórias, levando a manifestações clínicas que variam desde sintomas constitucionais leves até quadros graves com hipotensão, hipóxia, extravasamento capilar e disfunção de múltiplos órgãos.
Epidemiologia e fatores de risco
A síndrome de liberação de citocinas é uma complicação frequente após a infusão de células CAR T, com incidência variável e ocorrência predominante nos primeiros 1 a 14 dias após o tratamento. A intensidade do quadro clínico está relacionada ao grau de ativação imune e à expansão das células CAR T no organismo, podendo variar desde manifestações leves até formas com repercussão sistêmica significativa.
Os fatores de risco associados à ocorrência e maior gravidade da síndrome incluem:
- Alta carga tumoral no momento da infusão;
- Expansão rápida e intensa das células CAR T no sangue periférico;
- Maior pico de proliferação das células CAR T após a infusão;
- Ativação acentuada de monócitos e macrófagos, com aumento da produção de citocinas inflamatórias;
- Uso de produtos direcionados a CD19 ou BCMA; e
- Níveis elevados de proteína C reativa e ferritina durante a evolução inicial.
Fisiopatologia
Ativação das células CAR T
A fisiopatologia da síndrome de liberação de citocinas inicia-se após a infusão das células CAR T, que reconhecem o antígeno tumoral e sofrem ativação, proliferação e expansão rápida. Esse processo leva à ativação intensa de linfócitos T efetores, independentemente de mecanismos clássicos de apresentação por MHC.
Liberação de citocinas pró-inflamatórias
A ativação das células CAR T resulta na liberação de grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon gama, fator de necrose tumoral alfa e interleucina 2. Essas citocinas atuam de forma amplificada, promovendo resposta inflamatória sistêmica e recrutamento adicional de células imunes.
Ativação do sistema mononuclear fagocítico
As citocinas liberadas pelos linfócitos T induzem ativação secundária de monócitos e macrófagos, que passam a produzir quantidades elevadas de interleucina 6, além de interleucina 1, interleucina 10 e outras citocinas inflamatórias. Essa amplificação da resposta imune contribui para a progressão e a gravidade do quadro clínico.
Papel da interleucina 6
A interleucina 6 apresenta atuação ampla na resposta inflamatória, associando-se a febre, aumento da permeabilidade vascular, hipotensão e disfunção orgânica. Sua liberação sustentada está relacionada à intensidade das manifestações sistêmicas e à instabilidade hemodinâmica observada nos quadros mais graves.
Classificação e critérios de gravidade
A síndrome de liberação de citocinas é classificada de acordo com a gravidade clínica, considerando principalmente a presença e a intensidade de febre, hipotensão e hipóxia. A estratificação permite orientar monitorização e conduta terapêutica, sendo baseada em critérios clínicos objetivos.
Grau 1
Caracteriza-se por febre isolada, geralmente ≥ 38 °C, sem sinais de hipotensão ou hipóxia. O paciente permanece hemodinamicamente estável e não apresenta disfunção orgânica associada.
Grau 2
Além da febre, observa-se hipotensão responsiva a fluidos intravenosos e/ou hipóxia leve, com necessidade de oxigenoterapia de baixo fluxo. Pode haver início de sintomas sistêmicos mais evidentes, exigindo vigilância clínica intensificada.
Grau 3
Define-se por hipotensão que requer uso de vasopressores e/ou hipóxia significativa, necessitando de oxigênio suplementar de alto fluxo. Nessa fase, há maior risco de disfunção orgânica, sendo frequente a indicação de cuidados em unidade de terapia intensiva.
Grau 4
Corresponde à forma mais grave, com instabilidade hemodinâmica refratária, necessidade de múltiplos vasopressores e insuficiência respiratória grave, podendo exigir ventilação mecânica. Está associada a falência de múltiplos órgãos e risco elevado de desfechos adversos.
Avaliação clínica
A síndrome de liberação de citocinas apresenta espectro clínico variável, com início geralmente precoce após a infusão de células CAR T, podendo evoluir de manifestações leves para quadros sistêmicos graves em curto intervalo de tempo.
As manifestações iniciais são dominadas por febre, frequentemente alta e persistente, acompanhada de sintomas constitucionais como fadiga, mal-estar, mialgia e anorexia. Esses achados refletem a ativação inflamatória sistêmica em fase inicial.
Com a progressão do quadro, podem surgir sinais de instabilidade hemodinâmica, incluindo hipotensão, taquicardia e necessidade de reposição volêmica. A hipóxia ocorre em decorrência do aumento da permeabilidade capilar e comprometimento pulmonar, podendo evoluir para insuficiência respiratória.
Outros sistemas frequentemente acometidos incluem:
- Sistema cardiovascular, com taquiarritmias e disfunção miocárdica;
- Sistema respiratório, com aumento do trabalho respiratório e necessidade de oxigenoterapia;
- Sistema renal, com redução do débito urinário e elevação de marcadores de lesão renal;
- Fígado, com elevação de transaminases e bilirrubinas; e
- Sistema hematológico, com citopenias associadas à inflamação sistêmica.
Nas formas mais graves, o quadro pode evoluir para disfunção de múltiplos órgãos, extravasamento capilar importante e necessidade de suporte intensivo, refletindo a magnitude da resposta inflamatória sistêmica.
Diagnóstico
Avaliação clínica
O diagnóstico da síndrome de liberação de citocinas é predominantemente clínico, baseado na identificação de febre após a infusão de células CAR T, associada à evolução para hipotensão, hipóxia e sinais de disfunção orgânica. A correlação temporal com a terapia celular e a progressão dos sintomas orientam a suspeita diagnóstica.
Exames laboratoriais
A avaliação laboratorial auxilia na caracterização da resposta inflamatória sistêmica e no monitoramento da gravidade. São frequentes elevações de proteína C reativa e ferritina, além de alterações hematológicas como leucopenia, linfopenia, trombocitopenia e anemia. Alterações metabólicas e eletrolíticas podem refletir comprometimento orgânico associado.
Avaliação de disfunção orgânica
Devem ser monitorados parâmetros de função renal, hepática, cardiovascular e respiratória, incluindo creatinina, transaminases, bilirrubinas, gasometria arterial e necessidade crescente de suporte hemodinâmico ou ventilatório. Esses achados contribuem para a classificação da gravidade do quadro.
Exclusão de diagnósticos diferenciais
A presença de febre impõe a exclusão sistemática de infecção, especialmente em pacientes com neutropenia. Culturas de sangue e urina devem ser coletadas sempre que houver suspeita infecciosa, e exames de imagem podem ser indicados conforme o quadro clínico. A distinção entre síndrome de liberação de citocinas e sepse pode ser desafiadora, exigindo avaliação clínica contínua.
Tratamento
Medidas de suporte
Pacientes com formas leves a moderadas devem receber monitorização clínica rigorosa, hidratação intravenosa e controle sintomático da febre. Nos quadros com instabilidade hemodinâmica, está indicada reposição volêmica guiada por parâmetros clínicos e laboratoriais, além de suporte ventilatório conforme a presença de hipóxia.
Terapia direcionada à interleucina 6
O bloqueio da via da interleucina 6 é a principal estratégia farmacológica nos casos moderados a graves. O uso de tocilizumabe está associado à redução rápida da febre, melhora da hipotensão e estabilização clínica, sem prejuízo da atividade antitumoral das células CAR T.
Uso de corticosteroides
Os corticosteroides são indicados em situações de resposta inadequada ao bloqueio da interleucina 6 ou em quadros graves, especialmente na presença de disfunção orgânica progressiva. Seu uso requer monitorização cuidadosa devido ao potencial impacto na expansão e persistência das células CAR T.
Manejo em unidade de terapia intensiva
Pacientes com hipotensão refratária, necessidade de vasopressores, hipóxia grave ou falência de múltiplos órgãos devem ser manejados em ambiente de terapia intensiva, com suporte hemodinâmico avançado, ventilação mecânica quando indicada e monitorização contínua.
Prognóstico e complicações
O prognóstico da síndrome de liberação de citocinas é variável e depende principalmente da gravidade do quadro clínico, da rapidez no reconhecimento e da resposta às intervenções terapêuticas.
A maioria dos pacientes apresenta resolução progressiva dos sintomas com tratamento adequado, especialmente quando a síndrome é identificada precocemente. Nos casos mais graves, pode haver necessidade de suporte intensivo prolongado, embora muitos quadros sejam potencialmente reversíveis com o controle da resposta inflamatória.
As complicações associadas à síndrome incluem:
- Hipotensão persistente com necessidade de vasopressores;
- Insuficiência respiratória, podendo evoluir para ventilação mecânica;
- Disfunção renal aguda;
- Lesão hepática com elevação de enzimas hepáticas;
- Disfunção cardíaca, incluindo arritmias e redução da função ventricular;
- Extravasamento capilar com edema generalizado; e
- Falência de múltiplos órgãos nos quadros mais graves.
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Referências bibliográficas
- JACOBSON, Caron; KO, Yoo-Joung; FEDOROWICZ, Zbigniew. CAR T-cell therapy. DynaMed. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. Atualizado em 24 nov. 2025.
