E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco são os Aminoglicosídeos, uma classe de antibióticos eficaz contra bactérias gram-negativas e algumas gram-positivas.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais segura e embasada.
Vamos nessa!
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Definição de Aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas naturais ou semissintéticos derivados de actinomicetos do solo, como Streptomyces e Micromonospora. A estreptomicina, por exemplo, é isolada de Streptomyces griseus, enquanto a gentamicina e a netilmicina são obtidas de espécies do gênero Micromonospora. Alguns desses antibióticos, como a amicacina e a netilmicina, são derivados semissintéticos da canamicina e da sisomicina, respectivamente.
Quimicamente, os aminoglicosídeos possuem aminoaçúcares ligados a um anel de aminociclitol por ligações glicosídicas, o que lhes confere uma alta polaridade. Essa característica influencia suas propriedades farmacocinéticas, incluindo a baixa absorção quando administrados por via oral, excreção rápida pelos rins e penetração limitada no líquido cerebrospinal.
Esses antibióticos são amplamente utilizados no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas aeróbicas. Além disso, alguns membros do grupo possuem indicações específicas, como a estreptomicina e a amicacina, que são essenciais no tratamento de infecções micobacterianas, e a paromomicina, utilizada oralmente para o tratamento da amebíase intestinal.
Mecanismo de ação dos aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos exercem ação bactericida rápida e concentração-dependente, ou seja, a taxa de morte bacteriana aumenta proporcionalmente à concentração do antibiótico. Além disso, apresentam efeito pós-antibiótico, o que significa que sua atividade inibitória persiste mesmo após a queda da concentração plasmática abaixo da Concentração Inibitória Mínima (CIM), permitindo a eficácia de esquemas de administração em doses elevadas e intervalos prolongados.
O mecanismo de ação envolve a penetração dos aminoglicosídeos na célula bacteriana por meio dos canais de porinas na membrana externa de bactérias Gram-negativas, atingindo o espaço periplasmático. O transporte através da membrana citoplasmática ocorre por um processo dependente de um gradiente elétrico transmembrânico e do transporte de elétrons, sendo inibido por fatores como cátions divalentes (Ca²⁺ e Mg²⁺), hiperosmolaridade, pH reduzido e condições anaeróbicas. Por isso, a eficácia dos aminoglicosídeos é reduzida em ambientes anaeróbicos, como abscessos, e em urina ácida hiperosmolar.
Dentro da célula, os aminoglicosídeos ligam-se à subunidade 30S do ribossomo, interferindo na síntese proteica bacteriana de diferentes formas. Eles inibem a iniciação da tradução, provocam erros de leitura do RNA mensageiro e levam à terminação precoce da síntese proteica. Como resultado, proteínas aberrantes são incorporadas na membrana celular, alterando sua permeabilidade e favorecendo ainda mais a entrada do antibiótico, amplificando seu efeito letal sobre a bactéria.
Principais fármacos da classe
Gentamicina
A gentamicina é um agente eficaz no tratamento de infecções graves por bacilos Gram-negativos. Ela é o aminoglicosídeo de primeira escolha devido ao seu custo acessível e atividade contra a maioria dos aeróbios Gram-negativos, exceto os mais resistentes. As formas de administração incluem parenteral, oftálmica e tópica.
A dose típica para adultos com função renal normal é de 5 a 7 mg/kg diárias, administradas durante 30 a 60 minutos. Em casos de disfunção renal, o intervalo entre as doses pode ser ajustado. Recomenda-se uma dose de ataque para pacientes não candidatos a doses prolongadas, seguida por doses de 3 a 5 mg/kg/dia. Para recém-nascidos e lactentes, as doses variam conforme a idade e a condição clínica. A concentração plasmática máxima varia entre 4 a 24 µg/mL dependendo do regime de dosagem.
Tobramicina
A tobramicina tem um perfil semelhante ao da gentamicina, com atividade superior contra P. aeruginosa, o que a torna preferida para tratar infecções graves causadas por essa bactéria. Também disponível para administração por via IM, IV e inalação, a tobramicina é eficaz em infecções graves quando combinada com um antibiótico beta-lactâmico anti-Pseudomonas. As dosagens e concentrações séricas são as mesmas que as da gentamicina, mas a tobramicina apresenta pouca atividade contra enterococos e é ineficaz contra micobactérias.
Amicacina
A amicacina possui o espectro antimicrobiano mais amplo entre os aminoglicosídeos, sendo eficaz contra muitas cepas resistentes à gentamicina e à tobramicina, especialmente em infecções nosocomiais graves. Ela é indicada para o tratamento de infecções por Serratia, Proteus, P. aeruginosa, Klebsiella e Enterobacter. A dose recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser dividida em duas ou três doses. A amicacina é eficaz contra M. tuberculosis e micobactérias atípicas, mas não é recomendada para enterococos. A principal toxicidade é ototoxicidade e nefrotoxicidade.
Netilmicina
A netilmicina é semelhante à gentamicina e à tobramicina em termos de propriedades farmacocinéticas e espectro de atividade. É eficaz contra bacilos Gram-negativos aeróbicos e resistente à maioria das enzimas inativadoras de aminoglicosídeos.
A dose para infecções do trato urinário complicadas em adultos varia de 1,5 a 2 mg/kg a cada 12 horas, com doses totais de 4 a 7 mg/kg/dia para infecções graves. A netilmicina pode causar ototoxicidade e nefrotoxicidade, e sua t1/2 é de 2 a 2,5 horas em adultos.
Estreptomicina
A estreptomicina é utilizada em infecções incomuns, como tuberculose e endocardite enterocócica, geralmente em combinação com outros antibióticos. Sua atividade contra bacilos Gram-negativos aeróbicos é inferior à dos outros aminoglicosídeos.
A dosagem usual é de 15 a 25 mg/kg/dia ou dividida em duas doses, com uma dose de 1.000 mg/dia durante o tratamento inicial da tuberculose. A estreptomicina pode causar ototoxicidade vestibular irreversível e é menos utilizada devido à toxicidade maior que a da gentamicina.
Neomicina
A neomicina é um antibiótico de amplo espectro, eficaz contra muitas espécies de E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris e S. aureus. Sua administração é feita principalmente por via tópica e oral, sendo utilizada para preparação intestinal antes de cirurgias.
A neomicina apresenta baixa absorção oral (cerca de 3% da dose), sendo excretada inalterada nas fezes. A toxicidade mais comum inclui ototoxicidade e nefrotoxicidade, o que resultou na sua retirada da forma parenteral. Também pode causar reações alérgicas e disfunção neuromuscular quando usada de forma inadequada.
Paromomicina
É um aminoglicosídeo usado principalmente no tratamento de infecções intestinais causadas por protozoários (como amebíase e giardíase) e algumas infecções bacterianas. Não é bem absorvida pelo trato gastrointestinal e permanece no lúmen intestinal. A dose usual é 25 mg/kg/dia, dividida em 3 doses. Efeitos adversos incluem náuseas, cólicas e diarreia. Seu uso prolongado pode causar toxicidade renal ou auditiva.
Canamicina
Utilizada no tratamento de infecções graves por bacilos Gram-negativos, incluindo Pseudomonas e infecções tuberculosas resistentes. É administrada por via parenteral, com doses de 15 a 30 mg/kg/dia. Possui riscos de ototoxicidade e nefrotoxicidade, exigindo monitoramento rigoroso das concentrações plasmáticas.
Farmacocinética
Os aminoglicosídeos são antibióticos catiônicos e polares, o que influencia sua absorção, distribuição, metabolismo e eliminação.
Absorção
A absorção pelo trato gastrointestinal é mínima, mas pode aumentar em casos de doenças gastrointestinais. A aplicação prolongada em feridas ou queimaduras pode levar à absorção sistêmica e toxicidade, especialmente em insuficiência renal. A administração intramuscular resulta em rápida absorção, e a inalação tem sido utilizada para infecções pulmonares crônicas por Pseudomonas aeruginosa.
Distribuição
Devido à sua polaridade, os aminoglicosídeos têm baixa penetração em tecidos, SNC e olho. Acumulam-se no córtex renal e na orelha interna, contribuindo para nefrotoxicidade e ototoxicidade. Durante a gravidez, atravessam a placenta e podem causar perda auditiva em recém-nascidos.
Metabolismo e eliminação
São eliminados por filtração glomerular, com meia-vida de 2 a 3 horas em indivíduos saudáveis, mas prolongada em insuficiência renal e recém-nascidos. Pacientes com fibrose cística exigem doses maiores devido à maior depuração. A eliminação pode ser acelerada por hemodiálise, e alguns aminoglicosídeos podem ser inativados por penicilinas, sendo a amicacina a menos suscetível a essa interação.
Uso terapêutico dos aminoglicosídeos
A Gentamicina, tobramicina, amicacina e netilmicina são eficazes no tratamento de diversas infecções graves, com a gentamicina sendo preferida por sua experiência de uso e custo mais baixo.
- Infecções do trato urinário: Aminoglicosídeos são eficazes no tratamento de ITU, especialmente quando outras opções são limitadas. A gentamicina é uma opção, inclusive em doses únicas ou de 10-14 dias.
- Pneumonia: Na pneumonia adquirida na comunidade, os aminoglicosídeos não são necessários. Já em pneumonia hospitalar, são usados em combinação com antibióticos P-lactâmicos.
- Meningite: A necessidade de aminoglicosídeos para meningite diminuiu com o uso de cefalosporinas. São usados em infecções por microrganismos Gram-negativos resistentes.
- Peritonite: Em peritonite causada por diálise peritoneal, aminoglicosídeos podem ser administrados diretamente no líquido de diálise, sem necessidade de via IV ou IM.
- Endocardite bacteriana: A gentamicina pode ser combinada com penicilina ou vancomicina para tratar endocardite bacteriana causada por certos organismos Gram-positivos, com esquemas de curta duração.
- Sepse: Aminoglicosídeos podem ser adicionados em protocolos empíricos para sepse com risco de infecção por P. aeruginosa ou outros patógenos resistentes.
- Tularemia: A estreptomicina ou gentamicina é a escolha para tratar tularemia, com doses de 1 a 2 g por dia durante 10 a 14 dias.
- Infecções por micobactérias: A estreptomicina é usada para tuberculose ativa, combinada com outros fármacos, e a amicacina é usada para micobactérias resistentes.
- Fibrose cística: Aminoglicosídeos são usados em exacerbações agudas de fibrose cística, especialmente para tratar infecções por P. aeruginosa, podendo ser administrados por inalação.
- Aplicações tópicas: Neomicina e paromomicina são usados topicamente para infecções cutâneas e mucosas, e aminoglicosídeos orais são usados para “preparação intestinal” antes de cirurgias.
Efeitos adversos
- Ototoxicidade: Pode causar perda auditiva irreversível e disfunção vestibular. A ototoxicidade é mais prevalente com doses altas e uso prolongado, com sintomas iniciais como zumbido e perda de audição de alta frequência.
- Nefrotoxicidade: Acomete de 8 a 26% dos pacientes com uso prolongado. Resulta em acúmulo de aminoglicosídeos nas células tubulares renais, levando à redução da taxa de filtração glomerular e aumento da creatinina plasmática. A toxicidade é geralmente reversível.
- Bloqueio neuromuscular: Pode causar apneia e bloqueio neuromuscular, especialmente em pacientes com miastenia gravis. Reações ocorrem após administração de altas doses, sendo tratadas com sal de cálcio intravenoso.
- Outros efeitos adversos: Reações alérgicas raras, como exantemas cutâneos, febre, eosinofilia e anafilaxia. A superinfecção por Clostridium difficile é menos comum em relação a outras classes de antibióticos.
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Referências
Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
GOLAN, David E. (Ed.). Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
RANG, H.P.; DALE, M.M. Farmacologia Clínica. 8. ed. Elsevier, 2016.
