E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Doença de Hartnup, um distúrbio metabólico hereditário raro caracterizado por defeito no transporte de aminoácidos neutros, como o triptofano, no intestino e nos rins.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Doença de Hartnup
A doença de Hartnup é um distúrbio hereditário autossômico recessivo que resulta de alterações no transporte de aminoácidos neutros no intestino e nos rins. Essa falha no funcionamento das proteínas transportadoras provoca tanto a diminuição da absorção intestinal quanto a eliminação excessiva desses aminoácidos pela urina.
Por estar relacionada ao metabolismo de nutrientes essenciais, é considerada um distúrbio nutricional de base genética. A doença apresenta grande variabilidade clínica, podendo se manifestar de forma intermitente e ser influenciada por fatores externos, como condições ambientais, estações do ano, estresse e estado nutricional.
Em alguns indivíduos, o quadro permanece silencioso, sendo identificado apenas em exames de triagem de rotina, o que reforça a importância do conhecimento sobre sua fisiopatologia para diagnóstico e acompanhamento adequados.
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Etiologia da Doença de Hartnup
A etiologia da doença de Hartnup é genética e está relacionada a mutações no gene SLC6A19, localizado no braço curto do cromossomo 5. Esse gene codifica a proteína transportadora B0AT1, presente na superfície apical das células do intestino delgado e dos túbulos proximais do rim, com maior expressão no jejuno e no início do néfron proximal. Diversos tipos de mutações podem levar ao desenvolvimento da doença, incluindo mutações missense, nonsense, de sítio de splicing e frameshift.
A ativação e o transporte da B0AT1 até a membrana celular dependem de proteínas específicas: a collectrin, nos rins, codificada pelo gene CLTRN, e a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), no intestino, codificada pelo gene ACE2. Ambos os genes estão localizados na região Xp22.2 do cromossomo X.
Alterações nesses genes podem comprometer a expressão de B0AT1 na superfície celular, resultando na deficiência de transporte de aminoácidos neutros característica da doença. Assim, a variabilidade clínica observada decorre tanto de mutações diretas no SLC6A19 quanto em seus co-receptores reguladores.
Epidemiologia da Doença de Hartnup
A doença de Hartnup apresenta incidência estimada de 1 para cada 15.000 nascidos vivos. Foi descrita pela primeira vez em 1956, na Inglaterra, em membros da família Hartnup, onde quatro irmãos apresentaram o quadro com manifestações clínicas variáveis. Trata-se de uma condição de herança autossômica recessiva, sem predileção por sexo, que geralmente se manifesta na infância.
Fisiopatologia da Doença de Hartnup
A fisiopatologia da doença de Hartnup envolve uma deficiência no transporte dos aminoácidos neutros, especialmente mediado pela proteína B0AT1, localizada na superfície apical do intestino delgado e dos túbulos proximais renais.
Em condições normais, essa proteína é responsável pela absorção intestinal e pela reabsorção renal desses aminoácidos, garantindo seu aproveitamento pelo organismo. Na doença, a falha desse transportador leva à absorção reduzida e à excreção excessiva de aminoácidos neutros na urina e nas fezes.
Apesar desse defeito, parte dos aminoácidos ainda pode ser absorvida no intestino por transporte paracelular ou na forma de pequenos peptídeos, por meio de mecanismos alternativos.
Entretanto, o triptofano, um dos principais aminoácidos afetados, sofre fermentação pelas bactérias do cólon, formando compostos indólicos que, após conjugação hepática, são eliminados na urina como indican. Como o triptofano é precursor da niacina, sua perda resulta em deficiência dessa vitamina, podendo desencadear manifestações semelhantes à pelagra.
O excesso de leucina no sistema nervoso central compete com outros aminoácidos neutros pelo transporte nas membranas das células gliais, reduzindo a disponibilidade de triptofano para síntese de serotonina, o que contribui para os sintomas neurológicos da doença.
Manifestações clínicas da Doença de Hartnup
As manifestações clínicas da doença de Hartnup são geralmente intermitentes e reversíveis, podendo ser desencadeadas ou agravadas pela exposição solar, calor excessivo e deficiência nutricional.
As alterações cutâneas se caracterizam por erupções eritematosas e descamativas em áreas expostas ao sol, semelhantes às da pelagra, com melhora relatada após suplementação com nicotinamida.
Do ponto de vista neurológico, os pacientes podem apresentar tremores, ataxia, distúrbios de humor, depressão, convulsões e até quadros de psicose. Em crianças, o desenvolvimento motor costuma ser normal, embora sejam descritos baixo rendimento escolar e baixa estatura.
Com o avançar da idade, os sintomas tendem a diminuir, em parte pela redução da demanda proteica. Além disso, muitos indivíduos podem permanecer assintomáticos, desde que a ingestão de niacina seja adequada.
Diagnóstico da Doença de Hartnup
O diagnóstico da doença de Hartnup é realizado principalmente por análise da urina, que revela aminoacidúria neutra, com exceção da prolina. Os aminoácidos neutros afetados incluem valina, serina, fenilalanina, histidina, glutamina, leucina, asparagina, citrulina, isoleucina, treonina, alanina, tirosina e triptofano, podendo ser identificados por cromatografia em papel da urina. Além disso, a urina apresenta indican, subproduto da degradação do triptofano pelas bactérias do cólon, sendo outro marcador importante para a confirmação da doença.
Tratamento da Doença de Hartnup
O tratamento da doença de Hartnup tem como objetivo principal prevenir a ocorrência de episódios clínicos. A abordagem inclui uma dieta rica em proteínas e equilibrada, uma vez que os sintomas são mais frequentes em indivíduos desnutridos ou com dieta baseada em milho.
A suplementação com nicotinamida é eficaz na melhora das erupções cutâneas e dos sintomas neurológicos associados à deficiência de niacina. Pacientes que apresentam manifestações neurológicas devem passar por avaliação neurológica completa, e, quando necessário, receber tratamento psiquiátrico ou neurológico específico para controle dos sintomas neuropsiquiátricos.
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Referências
Hashmi MS, Gupta V. Hartnup Disease. [Updated 2023 Feb 13]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559076/
