Resumo sobre Doença mista do tecido conjuntivo: definição, manifestações clínicas e mais!

E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Doença mista do tecido conjuntivo, uma condição autoimune caracterizada pela sobreposição de manifestações clínicas de doenças como lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite, associada à presença de anticorpos anti-U1-RNP.

O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.

Vamos nessa!

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Definição de Doença mista do tecido conjuntivo

A doença mista do tecido conjuntivo é uma doença autoimune sistêmica rara caracterizada pela combinação de manifestações de diferentes doenças do tecido conjuntivo, como lúpus, esclerose sistêmica e miopatias inflamatórias. Seu principal marcador é a presença de altos títulos de anticorpos anti-U1-RNP, geralmente associada ao fenômeno de Raynaud e edema de mãos.

Não possui características clínicas exclusivas e apresenta grande variabilidade entre os pacientes, havendo debate se é uma doença própria ou uma fase inicial de outras colagenoses.

O diagnóstico baseia-se na presença de anti-U1-RNP, manifestações clínicas típicas e sinais de sobreposição, podendo incluir acometimento de órgãos como hipertensão pulmonar ou manifestações específicas de lúpus, esclerose sistêmica e miosite.

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Epidemiologia da Doença mista do tecido conjuntivo

A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) é rara, com incidência anual estimada entre 0,2 e 1,9 casos por 100.000 adultos. Ocorre em todo o mundo e em todas as etnias, sendo mais comum em adolescentes e adultos jovens, especialmente na segunda e terceira décadas de vida. Há um predomínio marcante no sexo feminino, com proporções que variam aproximadamente de 3:1 até 16:1 em relação aos homens.

Fisiopatologia da Doença mista do tecido conjuntivo

Fatores ambientais podem atuar como gatilhos em indivíduos predispostos, levando à ativação do sistema imunológico. Entre eles estão infecções, como a COVID-19, exposição a substâncias químicas, como a sílica, e, mais raramente, medicamentos como terapias anti-TNF.

Do ponto de vista genético, há associação com alelos do sistema HLA, especialmente o HLA-DRB1*04:01. Além disso, alterações epigenéticas, como mudanças na metilação do DNA em genes relacionados à via do interferon tipo I, contribuem para a desregulação da resposta imune.

No aspecto imunológico, destaca-se a presença de autoanticorpos anti-U1-RNP. O papel exato desses anticorpos ainda não é totalmente definido, mas eles reconhecem diferentes partes do antígeno.

Mecanismos como a expansão da resposta imune para novos alvos e modificações de proteínas durante a apoptose podem levar à perda de tolerância imunológica, mantendo a resposta autoimune e explicando a variedade de manifestações clínicas da doença.

Manifestações clínicas da Doença mista do tecido conjuntivo

A doença mista do tecido conjuntivo apresenta grande variabilidade clínica, combinando características de diferentes doenças autoimunes. Os sintomas iniciais costumam ser inespecíficos, incluindo fadiga, febre baixa, artralgias, mialgias, fenômeno de Raynaud e edema de dedos.

Manifestações semelhantes ao lúpus

O acometimento cutâneo é muito frequente e pode ser a forma de apresentação inicial.

Entre as principais manifestações, destacam-se:

Lesões cutâneas:
- Eritema malar em “asa de borboleta”;
- Placas discóides;
- Perniose (chilblains), especialmente em áreas expostas ao frio;
- Paniculite.
Úlceras em mucosas (oral e genital);
Vasculite de pequenos vasos, podendo causar eritema ou ulcerações.

Essas manifestações são clinicamente indistinguíveis das observadas no lúpus eritematoso sistêmico.

Manifestações cardiovasculares

O envolvimento cardíaco ocorre em uma parcela significativa dos pacientes e pode contribuir para mortalidade.

Principais alterações incluem:

Pericardite, sendo a manifestação mais comum;
Miocardite, menos frequente, podendo causar insuficiência cardíaca;
Aterosclerose acelerada, com risco de doença isquêmica;
Alterações de condução elétrica, como bloqueios cardíacos.

Manifestações renais

O acometimento renal ocorre em cerca de um quarto dos pacientes e geralmente é mais leve que no lúpus.

Pode incluir:

Nefropatia membranosa, a mais comum;
Proteinúria e hematúria, frequentemente assintomáticas no início;
Outras formas, como glomerulonefrite mesangial ou nefrite túbulo-intersticial.

Manifestações neurológicas

Em geral, são leves quando comparadas ao lúpus.

Podem ocorrer:

Neuralgia do trigêmeo, manifestação mais característica;
Cefaleia, frequentemente de origem vascular;
Possível perda auditiva neurossensorial;
Raramente, complicações neurológicas mais graves.

Manifestações hematológicas

São incomuns, mas incluem:

Trombocitopenia autoimune;
Anemia hemolítica autoimune.

Frequentemente são assintomáticas e detectadas em exames laboratoriais.

Manifestações pulmonares

O pulmão é um dos órgãos mais frequentemente acometidos.

As principais manifestações incluem:

Doença pulmonar intersticial, a mais comum;
Derrame pleural e dor pleurítica;
Hemorragia alveolar (rara);
Eventos tromboembólicos.

Características semelhantes à esclerose sistêmica

A DMTC compartilha várias manifestações com a esclerose sistêmica.

Fenômeno de Raynaud

É uma das manifestações mais precoces e frequentes, caracterizado por mudanças de cor nos dedos devido ao vasoespasmo.

Alterações vasculares e digitais

Edema de mãos e dedos;
Evolução para espessamento cutâneo;
Úlceras digitais e, raramente, autoamputação.

Alterações capilares

Alterações na capilaroscopia periungueal, com dilatação e rarefação capilar.

Trato gastrointestinal

O acometimento é comum, principalmente por dismotilidade esofágica:

Disfagia;
Pirose;
Regurgitação.

Doença pulmonar intersticial

Afeta cerca de metade dos pacientes e pode ser progressiva.

Características principais:

Dispneia e tosse de evolução gradual;
Padrão mais comum de pneumonia intersticial não específica;
Pode evoluir para fibrose pulmonar.

Hipertensão arterial pulmonar

É uma complicação grave e importante causa de mortalidade.

Manifesta-se por:

Dispneia;
Fadiga;
Sinais de insuficiência cardíaca direita.

Outras manifestações

Articulares

Artrite presente em cerca de 60 por cento dos casos;
Semelhante à artrite reumatoide, podendo ser erosiva e deformante.

Musculares

Mialgias frequentes;
Miosite inflamatória com fraqueza muscular proximal.

Sicca

Olhos secos;
Boca seca.

Gastrointestinais adicionais

Podem ocorrer manifestações menos comuns, como:

Hepatite autoimune;
Pancreatite;
Vasculite mesentérica;
Distúrbios de motilidade intestinal.

Diagnóstico de Doença mista do tecido conjuntivo

O diagnóstico é desafiador, pois não existem critérios universalmente aceitos e a doença apresenta grande variabilidade clínica. Ele é baseado na combinação de achados clínicos, laboratoriais e na exclusão de outras doenças reumáticas.

Quando suspeitar

A DMTC deve ser suspeitada em pacientes que apresentam sinais e sintomas sobrepostos de doenças do tecido conjuntivo, especialmente:

Lúpus eritematoso sistêmico;
Esclerose sistêmica;
Miopatias inflamatórias;
Artrite reumatoide.

Associados à presença de anticorpos anti-U1-RNP.

Nos estágios iniciais, os sintomas costumam ser inespecíficos, como:

Fadiga e febre;
Artralgias e mialgias;
Fenômeno de Raynaud;
Edema de dedos.

Além disso, manifestações como doença pulmonar intersticial ou miosite podem ser formas iniciais de apresentação.

Avaliação inicial

A investigação deve ser ampla e inclui anamnese detalhada, exame físico completo e exames complementares. Muitas vezes é necessário acompanhamento multidisciplinar, dependendo dos órgãos acometidos.

História clínica

Deve abordar sintomas constitucionais, como febre e perda de peso, além de disfagia, úlceras orais, fenômeno de Raynaud, dor articular, dor torácica, dispneia e fraqueza muscular proximal.

Exame físico

Pode revelar edema de dedos, espessamento cutâneo, lesões cutâneas típicas de lúpus, artrite, alterações respiratórias e fraqueza muscular. A capilaroscopia periungueal pode auxiliar na avaliação, especialmente em pacientes com fenômeno de Raynaud.

Exames laboratoriais

Os exames laboratoriais são fundamentais tanto para apoiar o diagnóstico quanto para avaliar a extensão da doença.

O hemograma pode mostrar leucopenia, anemia ou trombocitopenia. A avaliação da função renal, com creatinina e exame de urina, é importante para identificar acometimento renal precoce.

Entre os autoanticorpos, o FAN geralmente está positivo em altos títulos, com padrão pontilhado. O achado mais importante é a presença de anticorpos anti-U1-RNP, considerada essencial para o diagnóstico. Outros autoanticorpos, como anti-dsDNA, anti-Sm e anti-Ro, podem estar presentes, mas sua persistência sugere evolução para outras doenças reumáticas.

Marcadores inflamatórios, como VHS e PCR, podem estar elevados e indicar atividade da doença.

Critérios diagnósticos

Embora não exista consenso internacional, os principais critérios diagnósticos compartilham elementos comuns. De forma geral, o diagnóstico é baseado na presença de anticorpos anti-U1-RNP associados a manifestações clínicas características, como fenômeno de Raynaud, edema de dedos, sinovite e miosite.

Diferentes critérios, como os de Kasukawa, Alarcón-Segovia e Kahn, apresentam variações em sensibilidade e especificidade, podendo ser utilizados conforme o contexto clínico.

Desafios diagnósticos

A DMTC apresenta grande heterogeneidade clínica, e suas manifestações podem surgir de forma progressiva ao longo dos anos. Isso dificulta a distinção inicial de outras doenças reumáticas bem definidas.

Além disso, alguns pacientes podem apresentar sobreposição com outras doenças ou evoluir para condições específicas, como lúpus ou esclerose sistêmica. Em outros casos, podem preencher critérios para mais de uma doença simultaneamente.

Acompanhamento

Devido à possibilidade de evolução do quadro clínico, o seguimento a longo prazo é essencial. O diagnóstico deve ser constantemente reavaliado, considerando novas manifestações clínicas e laboratoriais.

A presença de anticorpos anti-U1-RNP é indispensável, mas deve sempre ser interpretada no contexto clínico, sendo o acompanhamento contínuo fundamental para confirmação diagnóstica e definição do manejo adequado.

Tratamento da Doença mista do tecido conjuntivo

O tratamento da doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) é individualizado e baseado nas manifestações clínicas e nos órgãos acometidos, já que não há protocolos padronizados definidos por grandes ensaios clínicos. De modo geral, o objetivo é controlar a atividade inflamatória, aliviar sintomas e prevenir complicações, especialmente cardiopulmonares.

A doença exige acompanhamento contínuo, pois suas manifestações podem surgir ou se modificar ao longo do tempo. Por isso, é fundamental a monitorização periódica com exames como ecocardiograma, tomografia de tórax e provas de função pulmonar, principalmente para rastrear doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar.

Terapia geral

Alguns medicamentos são frequentemente utilizados como base do tratamento. A hidroxicloroquina tem papel importante, especialmente em manifestações semelhantes ao lúpus, podendo também reduzir complicações pulmonares. Os glicocorticoides são eficazes no controle de manifestações inflamatórias, mas devem ser usados com cautela e, sempre que possível, em menores doses devido aos efeitos adversos.

Além disso, imunossupressores são frequentemente necessários, sendo escolhidos conforme o órgão acometido e a gravidade da doença.

Metotrexato: útil para artrite e miosite;
Micofenolato de mofetila: preferido na doença pulmonar intersticial;
Rituximabe: opção em casos refratários ou pulmonares;
Ciclofosfamida: reservada para casos mais graves.

Acometimento pulmonar

O envolvimento pulmonar é uma das principais causas de morbidade e mortalidade na DMTC. A doença pulmonar intersticial geralmente é tratada com micofenolato de mofetila como primeira linha, podendo-se utilizar ciclofosfamida ou rituximabe em situações mais graves ou refratárias.

Já a hipertensão arterial pulmonar costuma responder menos aos corticoides e requer manejo especializado. O tratamento pode incluir vasodilatadores, como prostaglandinas, antagonistas do receptor de endotelina e inibidores da fosfodiesterase tipo 5.

Manifestações específicas

Algumas manifestações têm abordagens mais direcionadas:

Fenômeno de Raynaud:
- Evitar frio, tabagismo e cafeína;
- Bloqueadores de canais de cálcio, como nifedipina;
- Outras opções incluem vasodilatadores.
Articular:
- Anti-inflamatórios não esteroidais para sintomas leves;
- Hidroxicloroquina como base;
- Corticoides e metotrexato em casos persistentes.
Muscular (miosite):
A miosite geralmente responde a corticoides, sendo comum a necessidade de imunossupressores como metotrexato, azatioprina ou micofenolato. Casos resistentes podem se beneficiar de imunoglobulina intravenosa.
Serosas (pleurite e pericardite):
- Geralmente respondem bem a corticoides;
- Podem exigir imunossupressores adicionais.

Trato gastrointestinal e hematológico

O acometimento gastrointestinal é tratado de forma semelhante ao da esclerose sistêmica. O refluxo é manejado com inibidores da bomba de prótons, além de medidas comportamentais e dietéticas. Distúrbios de motilidade podem exigir procinéticos.

As manifestações hematológicas, como anemia hemolítica e trombocitopenia, costumam ser tratadas inicialmente com corticoides. Em casos refratários, pode-se utilizar rituximabe.

Situações especiais

A gestação em pacientes com DMTC exige planejamento cuidadoso, pois há maior risco de complicações maternas e fetais. O controle adequado da doença antes da gravidez melhora os desfechos, e o uso de hidroxicloroquina e imunossupressores seguros pode ser necessário.

Na forma pediátrica, que é rara, o manejo segue princípios semelhantes ao da doença em adultos, com atenção especial ao risco de evolução para outras doenças do tecido conjuntivo.

De olho na prova!

Não pense que esse assunto fica de fora das principais provas de residência, concursos públicos e até das avaliações da graduação. Veja abaixo:

GO – Universidade de Rio Verde – UNIRV – 2019 – Residência (Acesso Direto)

A doença mista do tecido conjuntivo se caracteriza pela combinação de achados clínicos do lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, polimiosite e esclerodermia. O anticorpo que caracteriza essa doença é o:

A) Anti-RNP-U1.

B) Anti-Ro/SS-A.

C) Anti-La/SS-B.

D) Anti-CCP (anticorpos contra peptídeos citrulinados cíclicos).

Comentário da questão:

GABARITO: ALTERNATIVA A

A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) é uma doença rara de etiologia desconhecida que predomina em mulheres entre 3ª e 6ª décadas de vida. Clinicamente é marcada por reunir sinais e sintomas encontrados em outras três doenças do tecido conjuntivo: lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerose sistêmica e polimiosite, como fenômeno de Raynaud, sinovite, miosite, entre outros. A DMTC não é uma simples sobreposição de outras condições, mas sim uma entidade única, com características clínicas e imunológicas próprias, inclusive com critérios diagnósticos definidos. Feita essa breve introdução, vamos às alternativas discutir qual é o autoanticorpo classicamente associado à DMTC:

A alternativa “a” está correta porque o anti-RNP é critério obrigatório para o diagnóstico de DMTC e está presente em 100% dos pacientes, gerando um padrão de FAN nuclear pontilhado grosso.

A alternativa “b”está incorreta porque o anti-Ro ou anti-SSA é um autoanticorpo associado, classicamente, à síndrome de Sjögren, mas também presente em diversas outras colagenoses, como no LES, mas sem relação com a DMTC.

A alternativa “c” está incorreta porque o anti-La ou anti-SSB, assim como o anti-Ro, é um anticorpo muito associado à síndrome de Sjögren, presente também em outras colagenoses, mas sem relação com a DMTC.

A alternativa “d” está incorreta porque o anti-CCP é um autoanticorpo muito específico de artrite reumatoide e sem relação com a DMTC.

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Referências

Sapkota B, Al Khalili Y. Mixed Connective Tissue Disease. [Updated 2024 Jul 27]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542198/

Voon Ong, PhD, FRCP. Mixed connective tissue disease. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate