E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Linfangioleiomiomatose (LAM), uma doença rara que afeta, principalmente, mulheres em idade fértil, caracterizada pela proliferação anormal de células musculares lisas nos pulmões, vasos linfáticos e rins.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Linfangioleiomiomatose (LAM)
Linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença primária do parênquima pulmonar caracterizada pelo crescimento anormal de células musculares lisas atípicas nos vasos sanguíneos, linfáticos e alvéolos dos pulmões, resultando na formação de múltiplos cistos bilaterais.
Essa condição causa sintomas respiratórios, como fadiga e dispneia aos esforços. Embora os pulmões sejam os órgãos principalmente afetados, a LAM pode apresentar manifestações extrapulmonares, incluindo angiomiolipomas renais benignos e, ocasionalmente, tumores de células epitelioides perivasculares que envolvem órgãos viscerais.
Etiologia da Linfagioleiomiomatose (LAM)
A etiologia da linfangioleiomiomatose (LAM) ainda não é completamente esclarecida, mas estudos recentes indicam que fatores genéticos e hormonais desempenham papel fundamental no desenvolvimento da doença. A LAM pode se apresentar de forma esporádica (S-LAM) ou associada à esclerose tuberosa complexa (TSC-LAM), sendo que patologicamente ambas são indistinguíveis.
A influência hormonal é sugerida pelo agravamento da doença em estados de altos níveis de estrogênio, indicando um papel importante dos hormônios sexuais. Quanto ao componente genético, a forma associada à esclerose tuberosa (TSC-LAM) é causada por mutações em genes supressores de tumor, principalmente nos genes TSC1 e TSC2, que codificam as proteínas hamartina e tuberina, respectivamente. Esses genes estão relacionados a um complexo que regula a via mTOR (mecanistic target of rapamycin), uma via crucial para o controle da proliferação celular.
As mutações, especialmente em TSC2, levam à superativação da via mTOR, causando o crescimento descontrolado das células musculares lisas atípicas e a formação de tumores benignos, como os angiomiolipomas, em múltiplos órgãos. A via mTOR é importante para a fosforilação intracelular e para a regulação da quinase ERK, influenciando o crescimento e a proliferação celular. Dessa forma, a inibição direcionada da via mTOR representa uma estratégia terapêutica importante para pacientes com LAM associada à esclerose tuberosa.
Manifestações clínicas da Linfagioleiomiomatose (LAM)
A linfangioleiomiomatose (LAM) pode se manifestar de diversas formas clínicas. Os pacientes frequentemente desenvolvem tumores benignos em múltiplos órgãos, como cérebro, coração, pele, olhos, rins, pulmões e fígado.
- Manifestações gerais
- Desenvolvimento de tumores benignos em múltiplos órgãos, incluindo cérebro, coração, pele, olhos, rins, pulmões e fígado.
- Pode ocorrer apresentação aguda de sintomas respiratórios durante a gravidez ou após o uso de estrogênio oral em mulheres em idade reprodutiva.
- Sintomas respiratórios
- Dispneia é o sintoma mais comum, podendo ocorrer em repouso e piorar com o esforço.
- Dispneia progressiva e fadiga são sintomas iniciais em cerca de dois terços dos pacientes.
- Cerca de um terço dos pacientes pode apresentar pneumotórax espontâneo.
- Aproximadamente 25% apresentam derrame pleural.
- Tosse produtiva, dor torácica, hipertensão pulmonar e hemoptise são manifestações menos comuns.
- Sibilos podem ser detectados durante o exame físico.
- Anormalidades linfáticas: dilatação do ducto torácico, quilotórax e ascite quiloide são mais comuns em pacientes com LAM associada à esclerose tuberosa (TSC-LAM) do que na forma esporádica (S-LAM).
- Manifestações específicas da esclerose tuberosa (TSC)
- Lesões cutâneas características, como máculas hipopigmentadas, placas na testa e fibroadenomas faciais.
- Alterações nas unhas, como sulcos longitudinais.
- Epilepsia e comprometimento cognitivo são comuns.
- Lesões cerebrais (hamartomas corticais, astrocytomas de baixo grau, heterotopias) podem ser assintomáticas ou causar papiledema e hidrocefalia.
- Manifestações renais
- Angiomiolipomas renais, mais frequentes e frequentemente bilaterais em TSC-LAM.
- Associação possível com doença policística renal em TSC-LAM.
- Fatores hormonais e variações clínicas
- Sintomas pulmonares podem piorar durante a menstruação em cerca de um terço das mulheres com LAM.
- Função pulmonar pode piorar após administração de estrogênio e durante a gravidez.
Diagnóstico de Linfangioleiomiomatose (LAM)
O diagnóstico da linfangioleiomiomatose (LAM) combina exames laboratoriais, funcionais, de imagem e, em alguns casos, biópsia. A dosagem do VEGF-D é importante, pois níveis ≥ 800 pg/mL apresentam alta sensibilidade e especificidade para LAM pulmonar. Testes de função pulmonar geralmente mostram padrão obstrutivo, com redução do FEV1/FVC e DLCO, podendo apresentar reversibilidade parcial.
A radiografia de tórax é pouco específica, e a tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) é o exame padrão, revelando múltiplos cistos pulmonares bilaterais finos e bem delimitados, além de possíveis sinais de envolvimento linfático e alterações pulmonares associadas. A avaliação abdominal é recomendada para detectar angiomiolipomas renais, comuns em 45 a 60% dos pacientes.
A biópsia pulmonar é o padrão-ouro para confirmação, mostrando proliferação de células musculares lisas atípicas e marcadores imunohistoquímicos específicos. Atualmente, o diagnóstico pode ser feito clinicamente quando há achados típicos na TCAR combinados com diagnóstico de esclerose tuberosa, derrame quiloso, linfangioleiomioma, angiomiolipoma renal ou VEGF-D elevado, reduzindo a necessidade de biópsia.
Tratamento da Linfangioleiomiomatose (LAM)
O tratamento da linfangioleiomiomatose (LAM) visa controlar os sintomas, melhorar a qualidade de vida e retardar a progressão da doença, com base nas recomendações da American Thoracic Society e da Japanese Respiratory Society.
Broncodilatadores são indicados para alívio sintomático, especialmente em pacientes que demonstram reversibilidade nos testes de função pulmonar, utilizando-se beta-agonistas e anticolinérgicos, como albuterol e ipratrópio.
Reabilitação respiratória é recomendada para pacientes com capacidade funcional reduzida, proporcionando melhora na resistência e qualidade de vida.
Sirolimo é a medicação de primeira linha, aprovada por diversas agências regulatórias, atuando como inibidor do mTOR para controlar a proliferação anormal das células musculares lisas. O tratamento estabiliza a função pulmonar, melhora sintomas respiratórios, reduz os níveis de VEGF-D e trata manifestações linfáticas, como derrames quilosos. A dose inicial recomendada é de 1 mg ao dia, ajustada para manter níveis séricos abaixo de 10 ng/mL. Os efeitos adversos incluem diarreia, estomatite, náuseas, hiperlipidemia e rash acneiforme, além de, raramente, edema, insuficiência renal e pneumonite.
Everolimo pode ser uma alternativa para pacientes que não toleram sirolimo, embora seu uso na LAM seja off-label. Ele é aprovado para tratar angiomiolipomas renais e outras manifestações associadas à esclerose tuberosa.
Terapias hormonais, como moduladores seletivos dos receptores de estrogênio ou inibidores da aromatase, não são recomendadas fora de estudos clínicos, devido à falta de evidências. Da mesma forma, o uso de doxiciclina também não é indicado.
Transplante pulmonar é considerado para casos avançados e refratários, embora haja relatos de recorrência da LAM após o procedimento.
Em casos de pneumotórax recorrente, recomenda-se a realização de pleurodese química com talco. Nestes casos, o sirolimo deve ser suspenso por 2 a 4 semanas após a resolução do pneumotórax, devido ao risco de atraso na cicatrização.
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Referências
Khaddour K, Sankari A, Shayuk M. Lymphangioleiomyomatosis. [Updated 2023 Jun 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534231/
Francis X McCormack, MDNishant Gupta, MD. Sporadic lymphangioleiomyomatosis: Clinical presentation and diagnostic evaluation. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
