E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Mieloneuropatia por deficiência de cobre, uma condição neurológica rara causada pela redução dos níveis de cobre no organismo, levando à disfunção da medula espinhal e dos nervos periféricos, com manifestações como dificuldade para caminhar, alterações sensitivas e fraqueza progressiva.
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Definição de Mieloneuropatia por deficiência de cobre
A mieloneuropatia por deficiência de cobre é uma doença neurológica adquirida causada pela redução dos níveis de cobre no organismo, caracterizada pelo comprometimento da medula espinhal e dos nervos periféricos.
Essa condição pode levar a alterações sensitivas e motoras progressivas, frequentemente associadas a distúrbios hematológicos, como anemia e leucopenia. Embora seja considerada uma condição rara, tem sido descrita principalmente em adultos entre 30 e 82 anos de idade, com maior número de casos relatados em mulheres. O reconhecimento precoce é fundamental, pois a deficiência de cobre constitui uma causa potencialmente tratável de mieloneuropatia.
Causas de deficiência de cobre
A deficiência adquirida de cobre é uma condição rara em humanos, sendo causada principalmente por alterações na absorção intestinal do mineral ou por fatores que interferem em seu metabolismo. As causas mais frequentes incluem cirurgias gastrointestinais, especialmente a cirurgia bariátrica, e a sobrecarga de zinco.
- Cirurgia gastrointestinal (especialmente bariátrica): é a causa mais comum, responsável por cerca de metade dos casos. A redução da absorção intestinal pode levar à deficiência anos ou até décadas após o procedimento.
- Sobrecarga de zinco: o excesso de zinco compete com o cobre na absorção intestinal, reduzindo seus níveis no organismo. Pode ocorrer pelo uso de suplementos, cremes para dentadura com zinco ou exposição excessiva em pacientes em hemodiálise.
- Deficiências dietéticas e nutrição inadequada: ingestão insuficiente de cobre, nutrição parenteral prolongada sem suplementação adequada, alcoolismo ou dietas restritivas podem levar à deficiência.
- Enteropatias com má absorção: doenças como doença celíaca, fibrose cística e doença inflamatória intestinal prejudicam a absorção de cobre no intestino.
- Uso de medicamentos: inibidores da bomba de prótons podem reduzir a absorção intestinal de cobre em alguns casos.
- Terapia com quelantes de cobre: tratamento excessivo da doença de Wilson ou uso de agentes quelantes pode reduzir excessivamente os níveis de cobre.
- Outros fatores associados: supercrescimento bacteriano intestinal e múltiplos fatores de risco concomitantes podem aumentar significativamente a chance de deficiência.
Fisiopatologia da Mieloneuropatia por deficiência de cobre
A fisiopatologia da mieloneuropatia por deficiência de cobre ainda não está completamente esclarecida. Entretanto, sabe-se que o cobre é um oligoelemento essencial que atua como cofator de diversas enzimas fundamentais para a estrutura e o funcionamento do sistema nervoso.
Essas enzimas participam de processos como transporte de elétrons e produção de energia celular, defesa antioxidante, síntese de neurotransmissores, processamento de neuropeptídeos e manutenção da homeostase do ferro no cérebro.
A deficiência de cobre compromete a atividade dessas enzimas, resultando em alterações metabólicas e estruturais no sistema nervoso. Estudos patológicos demonstram evidências de degeneração axonal nos nervos periféricos, com presença de vacúolos axonais, alterações da mielina e redução do número de fibras nervosas mielinizadas e não mielinizadas. Além disso, foram observadas lesões degenerativas nas colunas dorsal e lateral da medula espinhal, regiões responsáveis pela condução de informações sensitivas e motoras.
Em modelos animais, a deficiência de cobre também foi associada à perda neuronal no cerebelo e nos tratos espinhais, acompanhada de extensa desmielinização. Esses achados sugerem que a deficiência de cobre provoca dano neurológico por meio de mecanismos que envolvem degeneração axonal e perda da mielina, culminando no comprometimento da função da medula espinhal e dos nervos periféricos.
Manifestações clínicas da deficiência de cobre
As manifestações neurológicas são as mais frequentes e características, geralmente na forma de mielopatia associada à neuropatia periférica (mieloneuropatia). O quadro costuma ter início subagudo, com distúrbio da marcha, principalmente por ataxia sensitiva e/ou espasticidade. Muitos pacientes apresentam parestesias em mãos e pés, além de sinais de comprometimento das colunas dorsais da medula, como redução da propriocepção e da sensibilidade vibratória, com sinal de Romberg positivo.
No exame neurológico, são comuns sinais de neurônio motor superior, como espasticidade em membros inferiores e sinal de Babinski, refletindo acometimento medular, semelhante à deficiência de vitamina B12. A disfunção vesical pode ocorrer, mas é menos frequente.
Principais achados neurológicos:
- Distúrbio subagudo da marcha;
- Ataxia sensitiva;
- Espasticidade em membros inferiores;
- Sinal de Babinski positivo;
- Redução da vibração e propriocepção;
- Sinal de Romberg positivo;
- Parestesias em mãos e pés;
- Possível disfunção vesical (menos comum).
Neuropatia periférica
A neuropatia periférica associada é frequente e pode coexistir com a mielopatia ou, em alguns casos, aparecer isoladamente. O sintoma mais comum é parestesia em membros inferiores, geralmente em padrão de “meias”. O exame pode mostrar perda de sensibilidade para dor e temperatura nesse padrão distal.
Os reflexos podem variar, sendo comum encontrar combinação de hiperreflexia patelar com redução ou ausência de reflexos aquileus. Em casos menos frequentes, podem ocorrer déficits motores mais importantes, como pé caído ou mão caída, além de quadros sugestivos de acometimento de neurônio motor inferior ou ganglionopatia sensitiva.
Principais achados de neuropatia:
- Parestesias em padrão distal (“luvas e meias”);
- Redução da sensibilidade dolorosa e térmica;
- Reflexos alterados (hiperreflexia patelar e hipo/arreflexia aquileana);
- Fraqueza focal em casos menos comuns (pé caído ou mão caída);
- Possível ganglionopatia sensitiva.
Comprometimento do nervo óptico e outros achados neurológicos
Em alguns pacientes, pode haver envolvimento do nervo óptico, causando perda visual bilateral de início subagudo, geralmente sem edema de disco óptico. Manifestações menos frequentes incluem miopatia associada, alterações de olfato e paladar e, raramente, comprometimento cognitivo.
Outras manifestações neurológicas:
- Neuropatia óptica com perda visual bilateral subaguda;
- Miopatia (rara);
- Alterações de olfato e paladar;
- Comprometimento cognitivo (raro).
Manifestações hematológicas
As alterações hematológicas são um marcador importante da deficiência de cobre e frequentemente acompanham o quadro neurológico. A principal manifestação é anemia associada a leucopenia. A anemia pode apresentar diferentes padrões morfológicos, como microcítica, normocítica ou macrocítica. Em alguns casos, pode haver pancitopenia, embora isso seja menos comum.
A avaliação da medula óssea pode mostrar alterações características, como vacuolização de precursores hematopoiéticos, presença de sideroblastos em anel e alterações displásicas, o que pode levar a diagnósticos iniciais equivocados de síndromes mielodisplásicas ou anemias sideroblásticas.
Principais achados hematológicos:
- Anemia (microcítica, normocítica ou macrocítica);
- Leucopenia;
- Trombocitopenia (rara);
- Pancitopenia (rara);
- Sideroblastos em anel;
- Vacuolização de precursores medulares;
- Displasia hematopoética.
Menos frequentemente, pode haver sobrecarga hepática de ferro e cirrose, possivelmente relacionada à redução da ceruloplasmina. Além disso, alguns pacientes podem ser assintomáticos inicialmente, especialmente após cirurgia bariátrica, com alterações laboratoriais precedendo os sintomas clínicos.
Diagnóstico da Mieloneuropatia por deficiência de cobre
O diagnóstico da mieloneuropatia por deficiência de cobre é feito com base na presença de um quadro clínico neurológico compatível, associado a evidências laboratoriais de deficiência de cobre. Em geral, trata-se de um diagnóstico clínico-laboratorial que também exige a exclusão de outras causas de mielopatia.
Avaliação laboratorial
A investigação laboratorial é fundamental e inclui a dosagem de marcadores do metabolismo do cobre e condições associadas.
- Cobre sérico: geralmente reduzido, sendo um dos principais achados diagnósticos;
- Ceruloplasmina: frequentemente diminuída, refletindo a redução do transporte de cobre;
- Zinco sérico e urinário (24 horas): avaliados principalmente quando há suspeita de excesso de zinco como causa;
- Vitamina B12: essencial para excluir deficiência concomitante ou alternativa;
- Sorologia para doença celíaca: indicada em casos suspeitos de má absorção intestinal;
É importante destacar que, embora a maioria dos pacientes apresente cobre sérico baixo, níveis normais podem ocorrer em deficiências leves ou em situações em que a ceruloplasmina esteja alterada por outras condições. Além disso, o excesso de zinco pode mascarar ou contribuir para a deficiência de cobre.
Neuroimagem
A ressonância magnética da medula espinhal é parte essencial da investigação de mielopatia e serve principalmente para excluir diagnósticos diferenciais.
- Achados mais comuns: hipersinal em T2 nas colunas dorsais da medula cervical e/ou torácica;
- Outras possíveis alterações: acometimento de colunas laterais, centro da medula ou extensão para tronco encefálico;
- Exame normal: também pode ocorrer em alguns pacientes;
- Sem realce por contraste: geralmente não há captação;
- Evolução: alterações podem regredir após tratamento.
Esses achados são semelhantes aos observados na deficiência de vitamina B12.
Avaliação eletrofisiológica
Embora não seja obrigatória, pode ser útil na avaliação da neuropatia associada.
- Estudos de condução nervosa: geralmente mostram polineuropatia axonal sensitivo-motora;
- Eletromiografia: pode mostrar raramente padrões miopáticos ou sinais de desnervação;
- Potenciais evocados somatossensitivos: frequentemente alterados, indicando disfunção das colunas posteriores;
- Potenciais evocados visuais: podem estar prolongados em alguns casos.
Análise do líquor
A punção lombar não é rotineira, sendo indicada apenas quando há suspeita de outras doenças.
- Achado possível: leve aumento inespecífico de proteínas;
- Demais parâmetros: geralmente normais.
Considerações importantes
O diagnóstico também exige exclusão de outras causas de mielopatia, especialmente:
- Deficiência de vitamina B12;
- Doenças estruturais da medula espinhal;
- Doenças inflamatórias, infecciosas ou desmielinizantes.
Tratamento da Mieloneuropatia por deficiência de cobre
O tratamento baseia-se na reposição de cobre, sem um esquema único padronizado; sendo utilizados diferentes sais, como gluconato, sulfato ou cloreto de cobre. A forma mais comum é o cobre elementar, geralmente na dose de 2 mg por dia.
A reposição pode ser feita por via oral ou parenteral; a via intravenosa é reservada para casos mais graves, deficiência importante ou má absorção. Em alguns protocolos, utiliza-se dose inicial mais alta com redução gradual. O tratamento deve ser ajustado com base na monitorização dos níveis séricos de cobre, evitando tanto deficiência persistente quanto toxicidade por excesso.
- Suspensão de zinco: quando o excesso de zinco é a causa, a medida essencial é a interrupção da fonte de zinco; como suplementos ou outras exposições. Muitas vezes, a suspensão do zinco é associada inicialmente à reposição de cobre.
- Deficiências associadas: podem coexistir outras deficiências nutricionais, como ferro, zinco, vitaminas B12, D e E; especialmente em pacientes com doenças gastrointestinais ou pós-cirurgia bariátrica. Essas alterações devem ser corrigidas conforme necessidade clínica. É importante cautela com o uso de ferro; pois ele pode reduzir a absorção de cobre.
- Seguimento: o acompanhamento é feito por meio da dosagem periódica de cobre sérico, permitindo ajuste da dose e definição da necessidade de manutenção a longo prazo. Em alguns casos, o tratamento precisa ser contínuo devido à causa de base.
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Referências
Neeraj Kumar, MD. Copper deficiency myeloneuropathy. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
