E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Osteogenesis Imperfecta, uma condição genética que afeta a formação e a resistência dos ossos.
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Vamos nessa!
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Definição de Osteogenesis Imperfecta
A osteogênese imperfeita (OI) é uma condição genética rara que abrange um grupo de distúrbios caracterizados principalmente pela fragilidade óssea, sendo a forma mais comum de fragilidade corporal hereditária.
Também conhecida como doença dos ossos de vidro ou doença de Lobstein, a OI resulta de alterações na formação do colágeno tipo I, essencial para a mineralização adequada da matriz óssea.
Em cerca de 90% dos casos, mutações nos genes COL1A1 e COL1A2, responsáveis pelas cadeias alfa do colágeno tipo I, estão envolvidas. Essas mutações comprometem a estrutura óssea, tornando-a suscetível a fraturas mesmo em situações de trauma mínimo.
A gravidade da OI varia amplamente, desde casos letais na vida intrauterina até apresentações leves, com crescimento próximo do normal e baixa frequência de fraturas. Foram descritos 19 tipos genéticos de OI (I a XIX), cada um com manifestações clínicas específicas, incluindo características como escleróticas azuladas, dentinogênese imperfeita, hiperextensibilidade articular, e déficit auditivo. Essa diversidade de sintomas reflete a complexidade da doença.
Epidemiologia
Em termos de epidemiologia, a OI possui uma incidência estimada entre 1:10.000 e 1:20.000 nascidos vivos, embora a prevalência populacional possa ser maior devido a subdiagnósticos em formas leves. Globalmente, a prevalência relatada varia de 2,35 a 4,7 casos por 100.000 pessoas. No Brasil, dados oficiais ainda são escassos.
A OI pode ser herdada de forma autossômica dominante, responsável pela maioria dos casos, ou, menos frequentemente, de forma autossômica recessiva ou ligada ao X. A ampliação do acesso a testes genéticos tem permitido uma melhor identificação de formas raras, refinando as estimativas de prevalência e aprofundando o entendimento sobre a doença. A condição integra a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras devido à sua relevância no contexto das anomalias congênitas e manifestações tardias.
Fisiopatologia da Osteogenesis Imperfecta
A fisiopatologia da osteogenesis imperfecta (OI) baseia-se em alterações na produção, processamento e funcionalidade do colágeno tipo I, principal componente estrutural da matriz óssea. Este colágeno é formado por um heterotrímero composto por duas cadeias alfa-1, codificadas pelo gene COL1A1, e uma cadeia alfa-2, codificada pelo gene COL1A2, localizados nos cromossomos 17 e 7, respectivamente.
Mutações nesses genes, principalmente as que envolvem substituições de glicina no domínio triplo-helicoidal, comprometem o padrão repetitivo (Gly-XY) necessário para a formação e estabilidade da hélice tripla. Essas alterações resultam em colágeno estruturalmente defeituoso ou em produção insuficiente, impactando a resistência e mineralização ósseas.
As variantes genéticas que afetam o dobramento e a estabilidade do colágeno estão associadas a defeitos no complexo CRTAP/P3H1/CyPB, fundamental para a hidroxilação da prolina no colágeno. Essa modificação pós-traducional é essencial para a estabilização da hélice tripla durante a síntese no retículo endoplasmático. Disfunções no complexo levam à produção de fibrilas de colágeno estruturalmente frágeis e incapazes de formar ligações cruzadas adequadas, o que compromete a integridade biomecânica dos ossos.
Adicionalmente, proteínas chaperonas como a HSP47, codificada pelo gene SERPINH1, desempenham papel crítico na estabilização e transporte do procolágeno do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi. Mutantes em genes relacionados ao processamento do procolágeno, como PPIB e FKBP10, resultam na retenção intracelular ou secreção de colágeno defeituoso para a matriz extracelular.
Na matriz, a clivagem inadequada dos propeptídeos pelas proteinases C e N de procolágeno prejudica a formação de moléculas maduras de tropocolágeno, impactando a organização das fibrilas.
Essas alterações genéticas resultam em um espectro clínico variável de OI, que pode ir de formas letais, como as associadas a mutações no domínio C-terminal da cadeia triplo-helicoidal, a formas mais leves, associadas a alterações no N-terminal.
Genética
A maioria dos casos segue um padrão autossômico dominante (AD), com variantes nos genes COL1A1 e COL1A2, responsáveis por 85 a 90% dos casos. Mutação no gene IFITM5 é associada à OI tipo V, enquanto alterações em LRP5 e WNT1 também estão implicadas. O risco de recorrência em casos AD é de 50% quando um dos pais é afetado, mas pode ocorrer mosaicismo germinativo.
As formas autossômicas recessivas (AR) geralmente são mais graves e resultam de mutações em genes envolvidos no colágeno tipo I. Pais portadores são assintomáticos, e o risco de recorrência é de 25% para futuras gestações.
Casos ligados ao cromossomo X, como mutações nos genes PLS3 e MBTPS2, afetam predominantemente homens. Esses homens não transmitem a condição para os filhos, mas todas as filhas serão portadoras, sendo necessário monitoramento para mulheres portadoras devido ao risco de fragilidade óssea.
Classificação de Osteogenesis Imperfecta
A classificação da osteogênese imperfeita (OI) proposta por Mortier e colaboradores leva em consideração diversas características fenotípicas da doença, permitindo uma melhor compreensão das variações clínicas e genéticas entre os pacientes.
| Tipo | Gravidade | Características | Tipo Genético |
| 1 | Leve | Não deformante, com esclera persistentemente azul | OI tipo I |
| 2 | Letal | Forma letal perinatal | OI tipos II, VII, VIII e IX |
| 3 | Grave | Progressivamente deformante | OI tipos III, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII e XVIII |
| 4 | Moderada | Em adultos sempre, esclera normal | OI tipos IV, XV, V, VII, IX, XI e XII |
| 5 | Moderada | Calcificação das membranas interósseas ou calo hipertrófico |
Manifestações Clínicas
As manifestações clínicas da osteogenesis imperfecta (OI) variam amplamente, desde formas leves até graves.
- Fraturas: característica marcante, geralmente de baixo impacto. Em formas leves, as fraturas ocorrem na infância e diminuem na vida adulta. Nas formas graves, podem começar no período pré-natal, causando deformidades significativas.
- Tonalidade escleral: escleras azuladas, comuns nas formas clássicas, enquanto formas autossômicas recessivas apresentam escleras mais esbranquiçadas.
- Dentinogênese imperfeita (DI): dentes frágeis, descoloridos e suscetíveis a desgaste, ocorrendo em associação com OI (DI tipo I).
- Características faciais: incluem rosto triangular, protuberância frontal, olhos fundos e nariz adunco.
- Crescimento: baixa estatura, devido a deformidades ósseas e fraturas recorrentes, é comum, mas pode haver estatura normal em formas leves. Obesidade também pode ocorrer.
- Perda auditiva: geralmente ocorre na idade adulta e é de tipo condutivo, neurossensorial ou mista.
- Hipermobilidade articular e frouxidão ligamentar: contribuem para dor crônica, osteoartrite precoce e maior fatigabilidade.
- Flacidez da pele: embora não predominante, pode ocorrer junto a hematomas fáceis.
- Distúrbios do tórax e coluna: insuficiência respiratória nas formas graves. Nas leves, risco de doença pulmonar restritiva devido a cifose torácica, escoliose e deformidades esternais.
- Manifestações cardiovasculares: insuficiências valvulares (aórtica e mitral) são comuns, enquanto dilatação aórtica e dissecção aórtica são mais raras. Ecocardiogramas são indicados para triagem.
- Anormalidades cranianas e neurológicas: macrocefalia, platibasia, impressão basilar e invaginação basilar (BI), que podem causar cefaleia, nistagmo e ataxia. BI é mais comum em formas graves e requer monitoramento por imagem periódica.
Diagnóstico de Osteogenesis Imperfecta
O diagnóstico começa com a suspeita clínica, geralmente em pacientes com histórico de fraturas recorrentes, deformidades ósseas, baixa estatura ou características físicas como ossos longos curtos identificados em ultrassom pré-natal. A presença de histórico familiar de OI, especialmente com casos de fraturas ósseas ou osteoporose precoce, também é um fator importante para suspeitar da condição.
Avaliação clínica e imagens
A avaliação clínica de OI foca principalmente no sistema esquelético, mas também considera manifestações extraesqueléticas como dentinogênese imperfeita, deformidades da face (como rosto triangular), e alterações no crânio e coluna (como escoliose). A coleta de um histórico detalhado de fraturas, luxações, dores nas costas, e sintomas neurológicos é essencial para entender o quadro clínico do paciente.
A imagem radiológica, incluindo radiografias simples, é crucial para avaliar a condição dos ossos longos, coluna e crânio. Achados como fraturas, arqueamento de fêmures e outras deformidades ósseas são típicos em pacientes com OI. A avaliação também inclui a análise das escleras, que frequentemente apresentam coloração azulada, e outras características físicas que podem ajudar a diagnosticar a doença.
Diagnóstico pré-natal
O diagnóstico pode ser feito precocemente por meio de ultrassonografia, especialmente se forem detectados ossos longos curtos, circunferência craniana aumentada, ou anomalias cerebrais (como ventriculomegalia) ainda no feto. Nesses casos, um teste genético pré-natal é fundamental para confirmar a condição e ajudar a determinar o prognóstico, além de possibilitar um aconselhamento genético adequado para os pais.
Diagnóstico genético
O principal teste genético para confirmar o diagnóstico de OI é a análise molecular dos genes COL1A1 e COL1A2, que são responsáveis pela produção do colágeno tipo I, a principal proteína estrutural dos ossos. Se os testes de primeira linha não identificarem uma variante clara, podem ser realizados testes complementares, como biópsia de pele, microscopia eletrônica e análise de colágeno, para ajudar na confirmação. A interpretação dos resultados genéticos deve ser feita com cuidado, já que uma variante genética de significado incerto não exclui o diagnóstico clínico de OI.
Aconselhamento genético
Quando o diagnóstico de OI grave (letal ou de alta gravidade) é confirmado no ambiente pré-natal, é essencial o encaminhamento para aconselhamento genético especializado. Isso inclui discussões sobre o risco de recorrência em futuras gestações e opções de tratamento para a gestação atual, além de orientações sobre o prognóstico a longo prazo e cuidados especializados.
Tratamento da Osteogenesis Imperfecta
O tratamento é abordado de forma multidisciplinar, visando melhorar a saúde óssea, a função muscular, a mobilidade e a qualidade de vida dos pacientes.
Tratamento não medicamentoso
Devido à natureza da OI, que envolve fraturas frequentes e deformidades ósseas, o tratamento ortopédico e fisioterápico é essencial. Esses tratamentos são geralmente realizados em centros especializados, onde os pacientes podem receber o suporte necessário para lidar com as limitações de mobilidade e as complicações associadas à doença. A fisioterapia é focada em melhorar a força muscular, a flexibilidade e a função motora, ajudando os pacientes a manterem uma vida funcional.
A intervenção cirúrgica desempenha um papel crucial na correção de deformidades ósseas e na proteção contra fraturas. Para pacientes com deformidades nos ossos longos (como fêmur, tíbia e úmero) com valor angular superior a 20º, o tratamento com hastes intramedulares é recomendado.
As hastes flexíveis são comumente utilizadas em crianças, e outras opções, como o fio de Kirschner e o fio de Steinmann rosqueado, estão disponíveis no SUS para tratamento ortopédico.
Tratamento medicamentoso
Os bisfosfonatos, como o alendronato e o pamidronato dissódico, são os medicamentos de primeira linha, sendo usados para reduzir o risco de fraturas e aumentar a densidade óssea. Esses medicamentos ajudam a melhorar a saúde óssea, principalmente em formas moderadas e graves de OI. A escolha do medicamento e o esquema de administração devem ser feitos de acordo com as características individuais do paciente, como peso e idade.
Além disso, a suplementação com cálcio e vitamina D é fundamental para garantir uma mineralização óssea adequada e melhorar os resultados do tratamento com bisfosfonatos. O carbonato de cálcio combinado com colecalciferol (vitamina D) é comumente prescrito, e a dose varia de acordo com a necessidade do paciente.
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Referências
Meena Balasubramanian, MBBS, DCH, FRCPCH, MD. Osteogenesis imperfecta: An overview. UpToDate, 2022. Disponível em: UpToDate
BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 17, de 08 de setembro de 2022. Osteogênese Imperfeita: Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. 2022. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/resumidos/20230424_PCDT_Resumido_Osteogenese_Imperfeita_final.pdf. Acesso em: 11 dez. 2024.
