E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Síndrome de Evans, uma condição rara em que distúrbios autoimunes, como anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia imune, coexistem e podem causar hemorragias.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse quadro complexo e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, ampliando sua capacidade de reconhecer manifestações sistêmicas de doenças hematológicas autoimunes.
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Definição de Síndrome de Evans
A síndrome de Evans é uma condição autoimune caracterizada pela presença simultânea ou sequencial de duas ou mais citopenias, sendo as mais comuns a anemia hemolítica autoimune (AHIA) e a trombocitopenia imune (PTI), podendo ou não incluir neutropenia imune (presente em cerca de 15% dos casos).
A AHIA associada à síndrome de Evans é, tipicamente, do tipo morna, na qual anticorpos IgG reagem com antígenos na superfície das hemácias à temperatura corporal. Já na PTI, o sistema imunológico ataca as plaquetas, direcionando-se principalmente contra o complexo GPIIb/IIIa.
A síndrome pode ser classificada como primária, quando não há causa identificável, ou secundária, quando está associada a outras doenças. Entre as condições relacionadas à forma secundária estão o lúpus eritematoso sistêmico, imunodeficiência comum variável, síndrome linfoproliferativa autoimune, neoplasias hematológicas como linfoma não Hodgkin e leucemia linfocítica crônica, infecções virais (como HIV e hepatite C), além do transplante alogênico de células hematopoiéticas. A identificação da forma secundária é relevante, pois as citopenias tendem a ser mais intensas nesse contexto.
Fisiopatologia da Síndrome de Evans
A fisiopatologia da síndrome de Evans (SE) envolve uma desregulação imunológica complexa, ainda não totalmente esclarecida. Um dos principais mecanismos descritos é a presença de autoanticorpos dirigidos contra eritrócitos, plaquetas e granulócitos, além de uma redução da proporção CD4:CD8, indicando desequilíbrio entre células T auxiliares e citotóxicas.
A deficiência de CTLA-4 e da proteína LRBA tem papel central nesse processo. CTLA-4 é um receptor inibitório em células T reguladoras que controla a resposta imune; sua deficiência, assim como a da proteína LRBA (responsável por evitar a degradação do CTLA-4), compromete a homeostase imunológica, favorecendo a autoimunidade.
Outro mecanismo envolvido é a deficiência da enzima tripeptidil peptidase 2 (TPP2), associada ao acúmulo de células B associadas à idade (ABCs), que expressam altos níveis de MHC I e estão ligadas à produção de autoanticorpos. Essas células são frequentemente observadas em doenças autoimunes como lúpus e artrite reumatoide.
Além disso, pacientes com SE apresentam ativação aumentada de células T CD8+, que liberam grandes quantidades de interferon gama. Esse excesso de citocina estimula células B autorreativas, contribuindo para a produção de autoanticorpos contra elementos do sangue, como hemácias e plaquetas. Esses mecanismos combinados resultam em um ambiente imune desregulado que favorece as manifestações da síndrome.
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Classificação da Síndrome de Evans
A síndrome de Evans (SE) é classificada em primária (idiopática), quando não há doença subjacente identificável, e secundária, quando associada a condições específicas. A forma secundária tende a apresentar melhor resposta ao tratamento.
Entre as causas secundárias, destacam-se:
- Síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS): causada por mutações em genes como FAS, levando à linfoproliferação e citopenias autoimunes. É mais comum em crianças e deve ser considerada em todos os casos pediátricos de SE, especialmente antes de usar rituximabe, devido ao risco de hipogamaglobulinemia.
- Lúpus eritematoso sistêmico (LES): apresenta manifestações hemorrágicas frequentes e, embora rara (1,7%–2,7%), pode cursar com SE, especialmente em formas refratárias.
- Hepatite autoimune: menos comum, cursa com esplenomegalia e alterações laboratoriais como FAN positivo e aumento de enzimas hepáticas; responde bem ao tratamento com corticoide e rituximabe.
- Leucemia linfocítica crônica (LLC): associada a SE em 2,9% dos casos. Mutações genéticas específicas, como deleções 17p13 e mutações em TP53, indicam pior prognóstico.
- Infância: a SE é mais frequente em crianças do que em adultos e, nesse grupo, deve-se investigar imunodeficiências primárias. A resposta ao tratamento é variável, e há risco elevado de complicações infecciosas e hemorrágicas.
- Gravidez: casos são raros e exigem tratamento cuidadoso com esteroides e imunoglobulina intravenosa. Há risco aumentado de descolamento prematuro da placenta, hemorragia pós-parto e complicações fetais graves, como hemorragia intracraniana.
Manifestações clínicas da Síndrome de Evans
As manifestações clínicas da síndrome de Evans variam conforme as linhagens celulares afetadas. Na presença de anemia hemolítica autoimune (AHAI), os pacientes podem apresentar sintomas como fadiga, palidez, tontura, falta de ar e limitação da capacidade física. O exame físico frequentemente revela palidez, icterícia e esplenomegalia.
Quando há trombocitopenia imune (PTI), surgem hematomas, sangramentos fáceis mesmo após traumas leves, petéquias e púrpura. Em casos graves, a PTI pode ocasionar hemorragias com risco de vida.Pacientes com neutropenia podem apresentar infecções recorrentes devido à baixa contagem de neutrófilos.
Além disso, a anemia hemolítica autoimune associada à síndrome pode aumentar o risco de complicações isquêmicas, como síndrome coronariana aguda e eventos cerebrovasculares, especialmente em pacientes acima de 60 anos.
Tratamento da Síndrome de Evans
O tratamento da SE ainda não conta com ensaios clínicos robustos e segue baseado em dados de coortes e relatos de caso. O objetivo é alcançar resposta completa e duradoura. As decisões terapêuticas devem considerar o perfil clínico do paciente, a gravidade das citopenias e a resposta a terapias anteriores.
Primeira linha
- Corticosteroides: São o tratamento inicial padrão. Prednisolona ou prednisona em doses de 1–2 mg/kg/dia, podendo chegar a megadoses em casos graves. A taxa de resposta inicial é de 82–83%. Em pacientes com resposta parcial ou ausência de resposta, ajusta-se o tempo ou parte-se para segunda linha.
- Imunoglobulina intravenosa (IGIV): Usada principalmente em casos com predomínio de trombocitopenia. Atua bloqueando receptores Fcγ em macrófagos. Dose habitual: 0,4 g/kg/dia por 4 dias. Apresenta custo elevado e efeitos adversos em até 30% dos casos.
Segunda linha
- Rituximabe: Anticorpo anti-CD20 que depleta células B. Mostrou boas taxas de resposta, inclusive em crianças. Pode ser usado isoladamente ou associado a esteroides.
- Micofenolato de mofetila (MMF): Inibe a proliferação de linfócitos. Estudos demonstraram alta taxa de resposta com bom perfil de segurança.
- Ciclosporina: Inibidor da ativação de células T, eficaz em casos refratários, porém exige monitoramento rigoroso por riscos de nefrotoxicidade e malignidade.
- Esplenectomia: Opção tradicional, atualmente reservada a casos refratários. Respostas variáveis (0%–66%). Contraindicada em crianças pequenas e pacientes com ALPS.
Terceira linha e além
- Ciclofosfamida: Agente alquilante imunossupressor, utilizado em casos refratários. Associado a efeitos adversos importantes.
- Alemtuzumabe: Anticorpo anti-CD52. Mostrou resposta em alguns casos, mas com risco de efeitos graves.
- Agonistas do receptor de trombopoietina (romiplostim, eltrombopag): Estimulam a trombopoiese, úteis em combinação com esteroides em pacientes refratários.
- Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH):
- Alogênico: Única opção potencialmente curativa. Indicado em casos refratários graves com doador compatível.
- Autólogo: Alternativa em pacientes sem doador ou com comorbidades; resultados variáveis.
Outras considerações
- SE secundária a transplantes de órgãos sólidos ou de medula pode ocorrer e tem sido relacionada à imunossupressão pós-transplante.
- Medidas de suporte nutricional, como o uso de Nigella sativa e mel, foram citadas em relatos anedóticos como possíveis coadjuvantes.
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Referências
Jaime-Pérez JC, Aguilar-Calderón PE, Salazar-Cavazos L, Gómez-Almaguer D. Evans syndrome: clinical perspectives, biological insights and treatment modalities. J Blood Med. 2018 Oct 10;9:171-184. doi: 10.2147/JBM.S176144. PMID: 30349415; PMCID: PMC6190623.
Shaikh H, Mewawalla P. Evans Syndrome. [Updated 2023 Jun 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519015/
Carlo Brugnara, MDRobert A Brodsky, MD. Warm autoimmune hemolytic anemia (AIHA) in adults. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
