E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Síndrome de Pfeiffer, uma condição genética rara caracterizada por craniossinostose precoce associada a alterações craniofaciais e anomalias nos membros, especialmente polegares e hálux alargados.
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Vamos nessa!
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Definição de Síndrome de Pfeiffer
A síndrome de Pfeiffer é uma doença genética rara, de herança autossômica dominante, caracterizada principalmente por craniossinostose multissutural, hipoplasia do terço médio da face, polegares e hálux alargados e sindactilia de partes moles nas mãos e nos pés. Também denominada acrocefalossindactilia tipo V, resulta de mutações nos genes FGFR1 e FGFR2, responsáveis pela regulação do desenvolvimento ósseo.
Clinicamente, é classificada em três tipos: o tipo 1, considerado a forma clássica, geralmente apresenta inteligência preservada e melhor prognóstico; já os tipos 2 e 3 são formas mais graves, frequentemente associadas a comprometimento neurológico importante e maior mortalidade precoce. O tipo 2 destaca-se pela presença de deformidade craniana em “trevo”, característica de craniossinostose severa.
Trata-se de uma condição com envolvimento multissistêmico, podendo afetar estruturas cranianas, faciais, auditivas, vias aéreas e sistema esquelético, exigindo acompanhamento interdisciplinar para diagnóstico precoce e manejo adequado.
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Etiologias da Síndrome de Pfeiffer
A etiologia da síndrome de Pfeiffer está relacionada a mutações nos genes FGFR1 e, principalmente, FGFR2, que codificam receptores do fator de crescimento de fibroblastos essenciais para a diferenciação de células-tronco em osteoblastos durante o desenvolvimento embrionário. Essas mutações promovem ativação prolongada dos receptores, levando à sinalização celular excessiva, fusão prematura das suturas cranianas e alterações no desenvolvimento ósseo das extremidades.
A herança é autossômica dominante, com penetrância completa e expressividade variável, o que explica a diversidade clínica mesmo dentro da mesma família. O risco de transmissão é de 50 por cento a cada gestação, acometendo igualmente ambos os sexos.
A maioria dos casos está associada a mutações no gene FGFR2, localizado no cromossomo 10q26.13, especialmente nos tipos 2 e 3 e na maior parte do tipo 1. Entre as mutações mais relacionadas às formas graves estão p.W290C, p.Y340C, p.C342R e p.S351C.
As mutações no FGFR1, localizado no cromossomo 8p11.23, representam pequena parcela dos casos do tipo 1 e geralmente estão associadas a fenótipo mais leve, como a mutação p.Pro252Arg. A idade paterna avançada é considerada fator de risco relevante, devido ao aumento da probabilidade de novas mutações.
Fisiopatologia da Síndrome de Pfeiffer
A fisiopatologia da síndrome de Pfeiffer está relacionada principalmente à fusão prematura das suturas cranianas, processo conhecido como craniossinostose. Em casos graves, especialmente no tipo 2, ocorre o fechamento precoce das suturas coronal e lambdoide, resultando na deformidade denominada crânio em trevo.
A sinostose bicoronal pode levar à hipoplasia da base do crânio e à redução do volume intracraniano, favorecendo o aumento da pressão intracraniana, que pode se manifestar por cefaleia e alterações visuais.
A fusão precoce dos ossos cranianos compromete o crescimento normal da face, levando à hipoplasia do terço médio facial. Essa alteração anatômica é responsável por características como proptose, hipertelorismo, fronte alta, maxila subdesenvolvida e nariz em bico.
A hipoplasia maxilar reduz o volume orbitário, contribuindo para proptose, xeroftalmia e ceratite de exposição. Distúrbios visuais também podem ocorrer devido ao desequilíbrio dos músculos extraoculares secundário à proptose ou ao aumento da pressão intracraniana.
O comprometimento do desenvolvimento facial também afeta as vias aéreas superiores. A hipoplasia do terço médio da face e a obstrução nasal secundária levam ao estreitamento da nasofaringe, orofaringe e laringe, podendo causar obstrução respiratória, roncos, regurgitação nasal, aspiração alimentar e apneia obstrutiva do sono.
A perda auditiva pode ocorrer em decorrência de infecções recorrentes do ouvido médio, hipoplasia da orelha média ou atresia do canal auditivo, refletindo o envolvimento estrutural das vias auditivas no contexto das alterações craniofaciais.
Manifestações clínicas da Síndrome de Pfeiffer
A síndrome de Pfeiffer apresenta quadro clínico variável, conforme o subtipo, mas tipicamente inclui craniossinostose, hipoplasia do terço médio da face, polegares e hálux alargados e sindactilia de partes moles. Em formas mais graves, podem ocorrer proptose acentuada, anquilose de cotovelos e deformidade craniana em trevo. A avaliação clínica detalhada é essencial para classificação adequada e definição do prognóstico.
Tipo 1
Caracteriza-se por braquicefalia decorrente de sinostose bicoronal, hipoplasia maxilar, hipertelorismo, prognatismo e anomalias dentárias. As alterações dos membros incluem polegares e hálux largos, com braquidactilia e sindactilia variáveis. A inteligência costuma ser preservada.
Tipo 2
Apresenta forma mais grave, marcada por crânio em trevo associado frequentemente a hidrocefalia. Observam-se proptose importante, nariz em formato de bico, orelhas de implantação baixa e anquilose de cotovelos. A hidrocefalia pode resultar de hipertensão venosa, apneia do sono, obstrução do líquido cefalorraquidiano por estenose do aqueduto ou invaginação basilar, e alterações da fossa posterior. É comum haver comprometimento neurológico, cognitivo e anomalias viscerais.
Tipo 3
Semelhante ao tipo 2, porém sem crânio em trevo. Pode incluir fossa craniana anterior curta, dentes natais, proptose acentuada e anomalias viscerais como hidronefrose, rim pélvico e vesícula biliar hipoplásica. Há risco de déficit cognitivo, alterações neurológicas e crises convulsivas no período pós-natal.
Comprometimento respiratório e vias aéreas
Pode ocorrer manga cartilaginosa traqueal, malformação congênita com ausência de anéis traqueais definidos, o que agrava o prognóstico por complicações respiratórias. Também podem estar presentes atresia de coanas, traqueomalácia e obstrução de vias aéreas superiores.
Sistema nervoso central e coluna
São descritas alterações como desenvolvimento anormal da substância branca, megalencefalia, encefalocele occipital, agenesia do corpo caloso e malformação de Chiari tipo 1. Alterações vertebrais incluem vértebras em borboleta, fusões vertebrais e anomalias sacrococcígeas.
Outras manifestações
Podem ocorrer fenda palatina, ânus imperfurado e múltiplas anomalias viscerais. Do ponto de vista oftalmológico, destacam-se proptose, estrabismo, papiledema e coloboma de íris. A perda auditiva pode estar associada a alterações estruturais do ouvido médio e externo.
Singh RK, Verma JS, Srivastava AK, Jaiswal AK, Behari S – – https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=PMC2964784_JPN-5-72-g005&query=pfeiffer%27s+syndrome&lic=by&req=4&npos=42
Diagnóstico da Síndrome de Pfeiffer
O diagnóstico da síndrome de Pfeiffer é primariamente clínico, baseado na identificação de craniossinostose associada à braquissindactilia, além de alterações craniofaciais e dos membros características. Entre os achados mais sugestivos estão braquicefalia ou acrocefalia, hipertelorismo, hipoplasia do terço médio da face, polegares e hálux alargados e sindactilia de partes moles.
Embora o diagnóstico possa ser inicialmente estabelecido com base no exame físico, a confirmação definitiva exige teste genético molecular. Recomenda-se a análise de mutações nos seguintes genes:
- FGFR1 no éxon 7
- FGFR2 nos éxons 8 e 10
- FGFR3 no éxon 7
A identificação da mutação permite confirmar o diagnóstico, auxiliar na classificação do subtipo e oferecer aconselhamento genético adequado à família.
Diagnóstico pré-natal
A ultrassonografia pode identificar alterações sugestivas ainda no período pré-natal. Entre os achados ultrassonográficos descritos estão:
- Anomalias craniofaciais como braquicefalia, acrocefalia e craniossinostose
- Hipertelorismo
- Nariz pequeno e ponte nasal baixa
- Alterações dos membros, incluindo sindactilia, polegares largos e hálux aumentados
Além disso, a ultrassonografia pode ser utilizada como ferramenta de rastreio para detecção precoce de manga cartilaginosa traqueal em casos suspeitos, condição associada a pior prognóstico respiratório.
Tratamento da Síndrome de Pfeiffer
O tratamento da síndrome de Pfeiffer é predominantemente cirúrgico e deve ser realizado de forma multidisciplinar, envolvendo neurocirurgia, cirurgia craniofacial e otorrinolaringologia, com o objetivo de melhorar tanto aspectos funcionais quanto estéticos.
Objetivos principais da intervenção cirúrgica
- Descompressão cerebral: aumento do volume intracraniano para reduzir a pressão intracraniana e permitir o crescimento adequado do encéfalo.
- Expansão da cavidade orbitária: ampliação do espaço infraorbitário para acomodar os globos oculares e reduzir a proptose.
- Melhora da via aérea superior: avanço do complexo nasomaxilar e zigomático para ampliar a nasofaringe e reduzir obstruções respiratórias.
Abordagem cirúrgica
O tratamento geralmente ocorre em múltiplas etapas ao longo da infância:
- Suturectomia precoce: pode ser realizada no primeiro ano de vida para liberar suturas fusionadas, favorecer o crescimento cerebral e diminuir a pressão intracraniana.
- Reconstruções extensas da calota craniana: frequentemente necessárias devido ao acometimento de múltiplas suturas.
- Procedimentos específicos: incluem osteotomias do tipo Le Fort, osteotomia monobloco, avanço fronto-orbitário e distração osteogênica posterior da calota craniana.
- Correções estéticas complementares: realizadas conforme necessidade individual.
Manejo de complicações associadas
- Hidrocefalia: geralmente tratada com derivação do líquido cefalorraquidiano por meio de shunt. Pacientes com síndrome de Pfeiffer apresentam maior probabilidade de necessitar de derivação e de revisões do sistema quando comparados a outras síndromes craniofaciais.
- Comprometimento respiratório e manga cartilaginosa traqueal: muitos pacientes podem necessitar de traqueostomia, especialmente nos casos com apneia obstrutiva do sono decorrente de hipoplasia maxilar, estenose de coanas ou macroglossia. A rigidez traqueal pode dificultar o manejo da via aérea e a adaptação adequada da cânula.
- Suporte ventilatório prolongado: em alguns casos, pode ser necessário mesmo após correções cirúrgicas do terço médio facial.
O aconselhamento familiar é fundamental, principalmente nos casos com comprometimento respiratório grave, pois a necessidade de traqueostomia pode impactar significativamente o prognóstico e a qualidade de vida.
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Referências
Karsonovich T, Das JM, Winters R. Pfeiffer Syndrome. [Updated 2025 Jun 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532882/
Helen V Firth, DM, FRCP, FMedSci. Craniosynostosis syndromes. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
