E aí, doc! Vamos falar sobre mais um assunto? Agora vamos comentar sobre as Estatinas, uma classe de medicamentos anti-hiperlipêmicos.
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Definição das Estatinas
As estatinas, também conhecidas como inibidores da HMG-CoA redutase, são uma classe de medicamentos amplamente utilizada para reduzir os níveis elevados de colesterol LDL-C, conhecido como colesterol “ruim”. Sua principal função é inibir a enzima HMG-CoA redutase, responsável pela produção de colesterol no fígado, o que resulta em uma significativa redução dos eventos coronarianos e da mortalidade por doença coronariana.
Além da redução do LDL-C, as estatinas oferecem outros benefícios terapêuticos importantes. Elas estabilizam as placas ateroscleróticas, melhoram a função endotelial das artérias coronárias, inibem a formação de trombos plaquetários e possuem propriedades anti-inflamatórias. Por isso, são consideradas o tratamento de primeira linha para pacientes com alto risco de doenças cardiovasculares arterioscleróticas (DCVAS).
Mecanismo de ação das estatinas
As estatinas atuam principalmente como inibidores competitivos da enzima hidroximetilglutaril (HMG) CoA redutase, que é a etapa limitante na biossíntese do colesterol. Ao se ligarem ao sítio ativo da enzima, as estatinas bloqueiam a ligação do substrato HMG CoA, impedindo a conversão deste em mevalonato, um precursor crucial na síntese do colesterol. Essa inibição leva a uma redução na produção de colesterol no fígado.
Como consequência da diminuição do colesterol intra-hepático, há um aumento na expressão dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) nas membranas dos hepatócitos. Esses receptores promovem a captação e degradação do LDL circulante, resultando em uma diminuição significativa dos níveis de LDL-C no sangue.
Além disso, as estatinas reduzem a produção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), que são precursores do LDL, por meio de um efeito mediado pela redução na secreção de apolipoproteína B pelo fígado.
Embora o efeito das estatinas sobre o colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) seja modesto — geralmente em torno de 5%, a rosuvastatina pode causar um aumento mais expressivo nos níveis de HDL. As estatinas também reduzem as concentrações de triglicerídeos em média de 20% a 40%, dependendo do tipo de estatina e da dosagem utilizada. Isso ocorre devido à diminuição na síntese de VLDL e à maior depuração das partículas remanescentes de VLDL pelos receptores de apolipoproteína B/E (LDL).
Uso clínico das estatinas
As estatinas desempenham um papel fundamental na prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares, sendo amplamente utilizadas para reduzir o colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e, consequentemente, diminuir o risco de eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.
Sua eficácia na redução dos níveis de colesterol LDL faz delas a primeira escolha em pacientes com dislipidemia e risco elevado de doença cardiovascular. Além disso, as estatinas também têm sido utilizadas para estabilizar placas ateroscleróticas, reduzir a inflamação vascular e melhorar a função endotelial, contribuindo para a redução do risco cardiovascular a longo prazo.
Além do controle do colesterol LDL, as estatinas também têm efeitos sobre outras frações lipídicas. Por exemplo, elas podem aumentar modestamente os níveis de colesterol HDL (lipoproteína de alta densidade), embora a magnitude desse efeito varie entre diferentes estatinas e dosagens.
Rosuvastatina e sinvastatina tendem a aumentar o HDL mais significativamente com o aumento da dose, enquanto o efeito da atorvastatina pode ser menos pronunciado em doses mais elevadas. As estatinas também são eficazes na redução dos triglicerídeos, especialmente em pacientes com hipertrigliceridemia, com reduções que podem atingir até 40-44% em alguns casos.
Principais medicamentos
Cada uma com características específicas em termos de potência, metabolismo, e perfil de efeitos colaterais. Aqui está um resumo das principais estatinas:
Lovastatina
- Primeira estatina aprovada: Lovastatina foi a primeira estatina introduzida no mercado. É derivada de uma fonte natural, sendo inicialmente isolada de um fungo.
- Potência moderada: É menos potente em comparação com outras estatinas mais recentes, mas ainda eficaz na redução do colesterol LDL.
- Metabolismo: É metabolizada principalmente pelo sistema enzimático do citocromo P450, especificamente CYP3A4, o que a torna suscetível a interações medicamentosas com outros fármacos que inibem essa enzima.
Pravastatina
- Menor risco de interações: Ao contrário de outras estatinas, pravastatina não é significativamente metabolizada pelo CYP3A4, o que resulta em menor risco de interações medicamentosas.
- Uso em pacientes de alto risco: É frequentemente utilizada em pacientes com risco elevado de interações medicamentosas ou com função hepática comprometida.
- Eficácia: Reduz efetivamente os níveis de colesterol LDL, embora seja menos potente que algumas das estatinas mais modernas.
Sinvastatina
- Amplamente utilizada: É uma das estatinas mais prescritas devido à sua eficácia e histórico de uso.
- Metabolismo: Também é metabolizada pelo CYP3A4, o que pode aumentar o risco de rabdomiólise quando combinada com inibidores dessa enzima.
- Eficácia variável: Demonstrou aumentar os níveis de HDL, especialmente em doses mais altas, e é eficaz na redução de LDL e triglicerídeos.
Fluvastatina
- Estatina menos potente: Comparada a outras estatinas, fluvastatina é menos potente na redução de LDL, mas ainda pode ser adequada para pacientes com necessidade de uma redução menos agressiva.
- Metabolismo: É metabolizada principalmente pelo CYP2C9, o que pode levar a diferentes perfis de interação medicamentosa em relação a outras estatinas.
- Uso específico: Pode ser preferida em casos onde há necessidade de evitar interações com o CYP3A4.
Atorvastatina
- Alta potência: É uma das estatinas mais potentes disponíveis, capaz de reduzir significativamente os níveis de LDL.
- Redução de triglicerídeos: Além de sua eficácia em reduzir o LDL, atorvastatina é particularmente eficaz na redução de triglicerídeos.
- Perfil de interações: Como outras estatinas, é metabolizada pelo CYP3A4, necessitando cautela em combinação com outros medicamentos que afetam essa enzima.
Rosuvastatina
- Maior potência: Rosuvastatina é uma das estatinas mais potentes, com capacidade para reduzir o LDL em níveis mais elevados do que muitas outras opções.
- Efeitos amplos: Além de reduzir o LDL, rosuvastatina pode aumentar os níveis de HDL mais eficazmente do que outras estatinas e é altamente eficaz na redução de triglicerídeos.
- Doses menores em asiáticos: Devido à maior sensibilidade observada em pacientes asiáticos, recomenda-se iniciar com doses mais baixas nesse grupo populacional.
Pitavastatina
- Nova estatina: É uma das estatinas mais recentes no mercado e apresenta um perfil de potência moderada a alta.
- Menor interação com CYP450: Pitavastatina é menos dependente das enzimas CYP450 para seu metabolismo, reduzindo o risco de interações medicamentosas.
- Perfil lipídico: Demonstrou eficácia na redução do LDL e potencial para aumentar o HDL, sendo uma opção promissora para pacientes que necessitam de controle lipídico com menor risco de interações.
Efeitos adversos
- Aumento das enzimas hepáticas: o uso de estatinas pode elevar os níveis de enzimas hepáticas, sendo recomendada a avaliação da função do fígado antes de iniciar o tratamento e sempre que o paciente apresentar sintomas indicativos de problemas hepáticos.
- Acúmulo do fármaco em caso de insuficiência hepática: pacientes com insuficiência hepática podem ter uma acumulação do medicamento, aumentando o risco de toxicidade.
- Miopatia e rabdomiólise: existe um risco, embora raro, de desenvolver miopatia (doença muscular) e rabdomiólise (degradação grave do músculo esquelético), especialmente em pacientes com insuficiência renal ou que estejam utilizando medicamentos como eritromicina, gemfibrozila ou niacina.
- Interação medicamentosa com inibidores do CYP3A4: a sinvastatina, metabolizada pelo CYP3A4, pode ter seu risco de rabdomiólise aumentado quando usada com inibidores dessa enzima.
- Monitoramento dos níveis de creatinocinase: em pacientes que relatam dores musculares, é importante monitorar os níveis de creatinocinase no sangue para avaliar possíveis danos musculares.
- Potencialização do efeito da varfarina: as estatinas podem aumentar o efeito anticoagulante da varfarina, sendo necessário monitorar frequentemente a relação normalizada internacional (INR).
- Contraindicação durante gravidez e lactação: o uso de estatinas é contraindicado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
Interações medicamentosas
As interações medicamentosas das estatinas variam conforme a via de metabolização de cada uma. As estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, como sinvastatina, lovastatina e atorvastatina, apresentam maior risco de interação, especialmente com medicamentos que inibem essa via, como bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da protease do HIV e amiodarona, aumentando o risco de lesão muscular.
Outras estatinas, como rosuvastatina, pitavastatina e pravastatina, são menos dependentes do metabolismo do CYP450 e apresentam interações diferentes, como com ciclosporina e antivirais para HCV, que podem inibir transportadores como OATP, aumentando os níveis séricos das estatinas.
Fibratos, como fenofibrato e gemfibrozil, também podem aumentar o risco de miopatia quando usados com estatinas, com gemfibrozil apresentando maior risco. Além disso, a coadministração com medicamentos como colchicina, ácido fusídico e niacina pode aumentar o risco de lesão muscular, dependendo da estatina utilizada.
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Referências
Robert S Rosenson, MD. Statins: Actions, side effects, and administration. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
