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Visão geral do fluoxetina
A fluoxetina foi o primeiro fármaco da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), introduzido em 1987. O tratamento da depressão foi revolucionado com a introdução dessas medicações, que continua sendo um dos ISRS mais largamente prescritos.
Indicações e dosagem
Embora a eficiência dos ISRS, como a fluoxetina, seja semelhante à dos antidepressivos tricíclicos (ATCs) no tratamento da depressão, tornaram-se os agentes de primeira linha para o tratamento da depressão, bem como para a ansiedade e o transtorno obsessivo-compulsivo, devido à sua maior seletividade e perfil reduzido de efeitos adversos. As indicações com evidência de eficácia estabelecida incluem:
- depressão maior: doses usuais variam de 20 a 40 mg/dia
- distimia: aparentemente é necessária uma dose mínima de 40 mg/dia, e a resposta em geral é mais demorada, podendo levar até 6 meses.
- transtorno obsessivo-compulsivo: as doses eficazes são mais elevadas, variam de 40 a 60 mg/dia, podendo-se utilizar até 80 mg/dia.
- bulimia nervosa: as doses eficazes para adultos foram de 60 mg/dia
- transtorno do pânico: recomenda-se iniciar com 5 mg/dia para prevenir o aparecimento de inquietude e ansiedade, comuns no início do uso, e aumentar lentamente até chegar a 20 mg/dia.
A fluoxetina vem sendo ainda testada em uma série de outros quadros, como no transtorno do corpo dismórfico, no estresse pós-traumático, na fobia social, nos transtornos de impulsos, situações nas quais pode ser utilizada como coadjuvante à terapia cognitivo-comportamental.
Na fase depressiva do transtorno bipolar, embora efetiva, a preferência é por um ISRS com meia vida menor, como sertralina, paroxetina e citalopram, pois há risco de virada maníaca e é mais rápida a retirada dessas outras medicações da classe.
Recomenda-se iniciar com 20 mg ao dia, que pode ser uma dose eficaz. Como regra, deve-se evitar a administração de doses superiores a 80 mg. Utilizar doses menores em pacientes com doença hepática, naqueles com algum grau de insuficiência renal ou em idosos.
Contraindicações
Absolutas: Pacientes com hipersensibilidade ao fármaco.
Relativas: Indisposição gastrintestinal, pacientes que utilizam múltiplas drogas, associação com inibidor da monoamina oxidase (IMAOs).
Efeitos adversos da fluoxetina
Como os ISRS são mais seletivos do que os antidepressivos tricíclicos, em doses clinicamente efetivas, apresentam um número bem menor de efeitos adversos. Todavia, os ISRS não são totalmente desprovidos de efeitos adversos. Todos os ISRS podem provocar certo grau de disfunção sexual.
Outros efeitos adversos mais comuns incluem anorexia, ansiedade, cefaléia, diarréia, diminuição do apetite, fadiga, inquietude, dor abdominal, insônia, náuseas, nervosismo, sedação, sonolência, tonturas.
Um efeito adverso mais grave observado com o uso dos ISRS é a síndrome da serotonina, caracterizada por elevação rara, porém perigosa, da 5HT, que pode ocorrer com a administração simultânea de um ISRS e de um inibidor da monoamina oxidase (IMAO). As manifestações clínicas da síndrome da serotonina consistem em hipertermia, rigidez muscular, mioclonus e flutuações rápidas do estado mental e dos sinais vitais.
#Ponto importante: Não há antídoto para a fluoxetina.
Características farmacológicas da fluoxetina
Farmacocinética
É muito importante entender como ocorre a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação da fluoxetina, o que tem impacto na hora de prescrever.
A fluoxetina é bem-absorvida após a administração oral e a biodisponibilidade varia
de 72 a 90% dependendo do grau de absorção e do metabolismo de primeira passagem. A ingestão associada à comida pode diminuir a velocidade de absorção, mas não a quantidade.
O pico de concentração plasmática ocorre de 4 a 8 horas e liga-se quase completamente a proteínas plasmáticas.
#Ponto importante: as concentrações plasmáticas de fluoxetina não possuem farmacocinética linear, ou seja, não são proporcionais às doses administradas. Essa informação tem repercussão clínica importante, já que aumentos nas doses levam a aumentos desproporcionais nos níveis plasmáticos, meias-vidas e possivelmente a efeitos colaterais.
A fluoxetina é metabolizada primariamente pelo fígado, dando origem, por desmetilação, à norfluoxetina,entre outros metabólitos. A fluoxetina é a única que apresenta metabólito com atividade clínica significativa (inibição da recaptação de serotonina e inibição de isoenzimas do citocromo P450). Todos os ISRS afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P450 e podem comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por esse sistema.
A meia-vida prolongada da fluoxetina e o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio apresentam significado clínico, como a maior latência para o início da ação antidepressiva. Existe uma notável variação individual na eliminação. Cerca de 60% de uma dose única é excretada na urina em 35 dias e 12% nas fezes em 28 dias.
Farmacodinâmica da Fluoxetina
Seu efeito imediato acontece pelo bloqueio da recaptação de serotonina, gerando acúmulos desse neurotransmissor nas fendas pré-sinápticas e aumento da disponibilidade de serotonina para determinados receptores 5HT. Essa ação inicial é responsável pelos efeitos colaterais das medicações nos primeiros dias de uso. Isso porque a ação terapêutica da fluoxetina ocorre pelo seu efeito crônico. O aumento sustentado de serotonina na área somatodendritica causa uma dessensibilização dos auto-receptores 5HT1 dessa área (down regulation).
Em função da sua dessensibilização, não detectam as altas quantidades de serotonina existentes nessa área e enviam uma mensagem para os terminais axônicos liberarem mais serotonina na fenda sináptica, desinibindo a neurotransmissão serotonérgica.
Então a fluoxetina tem ação terapêutica na seguinte sequência:
1) bloqueado a bomba de recaptação de serotonina,
2) aumentado a serotonina na área somatodendrítica,
3) dessensibilizado os auto-receptores 5HT1A,
4) desinibido o fluxo de impulsos neuronais, e
5) aumentado a liberação de serotonina nos terminais axônicos, o passo final é
6) a dessensibilização dos receptores serotonérgicos pós-sinápticos.
Essa dessensibilização pode contribuir tanto para a ação terapêutica dos ISRSs como para o desenvolvimento de tolerância a estes medicamentos.Não possui ação sobre a MAO. Parece causar algum bloqueio dopaminérgico e de dessensibilização dos receptores 5HT1 e 5HT2.
Outro ponto positivo da fluoxetina é porque a fluoxetina não bloqueia a recaptação em muscarínicos (colinérgicos), histamínicos (H1), α-1-adrenérgicos, 5HT1 e 5HT2, o que
explica a menor incidência de efeitos colaterais.
Agora que já vimos como é o mecanismo de ação da fluoxetina, podemos extrair algumas coisas para prática clínica:
- O tempo para ação terapêutica nos transtornos de humor e ansiedade demoram alguns dias (em média) para acontecer plenamente. Por isso, esperamos este tempo para esperar resposta clínica e assim pensar em aumentar a dose ou associação de medicações.
- Os efeitos colaterais da fluoxetina tendem a ocorrer nos primeiros dias e você deve avisar e acalmar seu paciente sobre eles.
Paciente pediátrico
A eficácia e a tolerabilidade da fluoxetina têm sido estabelecidas para uso em crianças e adolescentes no tratamento da depressão maior, do transtorno obsessivo-compulsivo e de outros transtornos de ansiedade. Tem sido ainda utilizada no tratamento de transtornos de impulsos, entre outros quadros, com boa tolerabilidade.
Paciente idoso
Deve-se ter cuidado no uso da fluoxetina em pacientes muito idosos. A fluoxetina pode causar perda de peso. Idosos com mais de 75 anos e com doenças físicas são particularmente vulneráveis a esse efeito. É interessante um controle dos níveis séricos de sódio devido àdevido a possibilidade de maior produção de hormônio antidiurético com uso de fluoxetina.
Gestantes
A fluoxetina é um dos fármacos de escolha quando for indispensável o uso de um antidepressivo no primeiro trimestre de gestação. Uma revisão e uma metanálise recentemente concluíram que o uso de fluoxetina no primeiro trimestre não está associado com nenhum efeito teratogênico mensurável.
É sempre importante avaliar a relação risco/benefício de seu uso nessas condições, pois estudos mostram que gestantes deprimidas apresentam uma tendência aumentada a terem os bebês com malformações congênitas e complicações perinatais.
Veja também:
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Referências bibliográficas:
CORDIOLI, Aristides Volpato; CORREIA FILHO, Alceu Gomes . Psicofármacos: consulta rápida. Porto Alegre: Artmed, 2000.
Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014.
MIGUEL, Euripedes Constantino e GENTIL, Valentim e GATTAZ, Wagner Farid. Clínica psiquiátrica. . Barueri: Editora Manole. . Acesso em: 07 ago. 2022. , 2011
