ResuMED hepatopatias autoimunes: manifestações, diagnóstico, tratamento e mais!
Male anatomy of human organs in x-ray view

ResuMED hepatopatias autoimunes: manifestações, diagnóstico, tratamento e mais!

Fala, futuro Residente! Vamos começar o tema sobre hepatopatias autoimunes parte I? Nós do Estratégia MED preparamos um resumo exclusivo para você arrasar nas provas de Residência Médica. 

Hoje, queremos assumir o compromisso com você. Vamos tornar esse tema mais fácil e compreensível. Então, coruja, vem com a gente que te daremos os pontos essenciais para acertar qualquer questão!

Além disso, dentro da hepatologia o tema de hepatopatia autoimune é disparado um dos mais cobrados, pois exige muita atenção e raciocínio. Portanto, sugerimos que você domine todo o assunto.

Portanto, futuro residente, vamos agora estudar tudo sobre o assunto.

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Colangite biliar primária

A Colangite Biliar Primária também conhecida como Cirrose Biliar Primária é uma doença inflamatória crônica de origem autoimune que cursa com lesão e destruição dos pequenos e médios ductos biliares intra-hepáticos. É uma doença rara que acomete principalmente mulheres (90% dos casos) entre 40 e 60 anos. 

Manifestações clínicas

Cerca de 50% a 60% dos pacientes são assintomáticos ao diagnóstico, porém quando sintomáticos apresentam fadiga (80% dos pacientes) e prurido (50% dos indivíduos sintomáticos). 

O prurido, apesar de ser intermitente, é mais significativo nas regiões palmares e plantares com expressiva piora durante à noite. Outros fatores que agravam o prurido são: climas quentes e úmidos, peles ressecadas e uso de roupas apertadas. Entretanto, em alguns casos, o prurido é debilitante.

Ademais, a fadiga geralmente não tem relação com a idade do paciente ou grau de comprometimento hepático. Outros sinais e sintomas são:  icterícia, hepatomegalia, esplenomegalia, hiperpigmentação cutânea (por deposição de melanina na pele), xantomas e xantelasmas (por hipercolesterolemia) e doença óssea (osteopenia, osteoporose, dores ósseas e osteomalácia.

Em pacientes com cirrose hepática podemos encontrar concomitantemente ascite, circulação colateral, hepatomegalia, esplenomegalia, varizes de esôfago, ginecomastia, eritema palmar, telangiectasias, atrofia testicular e edema. 

Devido à colestase crônica apresentada pelos pacientes, muitos deles evoluem com deficiência de vitaminas lipossolúveis, entretanto a deficiência de vitamina E e K são incomuns. No entanto, a deficiência de vitamina D contribui e muito para a doença óssea. 

Atenção, futuro residente, outras doenças autoimunes que podem estar associadas a cirrose biliar primária são: 

  • Síndrome de Sjögren (40 a 60% dos casos);
  • Esclerodermia (5 a 15% dos casos); 
  • Doença de Raynaud;
  • Hepatite autoimune;
  • Doenças autoimunes de tireoide (10 a 15% dos casos); 
  • Artrite reumatoide (5 a 10% dos casos);
  • Dermatomiosite;
  • Lúpus eritematoso sistêmico; e
  • Doença celíaca.

Diagnóstico

Dentre as principais alterações laboratoriais encontradas na Cirrose Biliar Primária (CBP) temos: 

  • Fosfatase alcalina > 1,5 vezes o LSN (limite superior da normalidade);
  • Transaminase > 2 vezes e raramente > 5 vezes o limite da normalidade;
  • Gama GT aumentada;
  • Hipercolesterolemia em até 50% dos casos;
  • Bilirrubina aumentada ou normal;
  • Anticorpo antimitocondria positivo em 90 a 95% dos pacientes;
  • Anticorpo antinuclear positivo em até 70% dos casos; e
  • Imunoglobulina M pode estar aumentada.

Logo, os critérios utilizados para diagnóstico da Cirrose Biliar Primária são: 

  • Exclusão de obstrução biliar extra-hepática e outra doença hepática + dois dos três critérios;
  • Aumento da fosfatase alcalina (pelo menos 1,5 vezes o limite superior da normalidade); 
  • Anticorpo antimitocôndria > 1:40; e
  • Achados histológicos típicos (colangite destrutiva não supurativa e destruição dos ductos biliares interlobulares). 

Lembre-se que a doença causa inflamação e destruição dos pequenos e médios ductos biliares, logo, sua avaliação histopatológica por meio da biópsia hepática mostrará processo inflamatório necrosante inicial nos tratos portais (colangite destrutiva não supurativa crônica), infiltração linfocítica dos ductos biliares, podendo levar em uma instância a fibrose e colestase. 

Com o passar dos anos ocorrerá redução da quantidade de ductos biliares, proliferação de ductulos biliares menores, fibrose periportal e cirrose micronodular e macronodulares. 

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Tratamento

O principal medicamento para tratamento da Cirrose Biliar Primária é o ácido ursodesoxicólico (URSO). Para prurido, utilizaremos colestiramina, rifampicina, naltrexona, sertralina e fenobarbital. No entanto, o ácido ursodesoxicólico apenas retarda a progressão da doença, pois o transplante hepático é o único tratamento efetivo para os casos avançados da doença. 

Colangite esclerosante primária

A Colangite Esclerosante Primária (CEP) é uma doença de etiologia desconhecida, que cursa com inflamação, estreitamento, fibrose e obstrução dos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos, causando uma síndrome colestática crônica. 

Com o tempo, essa obstrução progressiva leva a cirrose hepática e hipertensão portal. Após diagnóstico a sobrevida média é de 10 a 12 anos, caso o paciente não seja submetido ao transplante hepático. 

Manifestações clínicas 

Cerca de 50% dos pacientes são assintomáticos ao diagnóstico, porém quando sintomáticos apresentam prurido, fadiga, icterícia, esteatorreia, hepatomegalia, esplenomegalia, colúria, perda ponderal, hemorragia digestiva alt, ascite e dor no hipocôndrio direito. 

Cabe ressaltar, que o prurido pode ser tão intenso a ponto de ocasionar escoriações e comprometimento da qualidade de vida, o que acaba sendo um critério para transplante hepático. 

Não obstante, a Colangite Esclerosante Primária pode se associar a: 

  • Retocolite ulcerativa;
  • Doença de Crohn;
  • Hepatite autoimune;
  • Espondilite anquilosante; e
  • Condições fibrosantes como tireoidite de Riedel e fibrose retroperitoneal. 

OBS: atenção, futuro residente, mais de 50% dos pacientes portadores de colangite esclerosante primária possuem retocolite ulcerativa. Já a prevalência da retocolite ulcerativa em pacientes com CEP pode chegar até a 90% das biópsias intestinais realizadas.

Diagnóstico 

As principais alterações laboratoriais encontradas nos pacientes portadores de CEP são: 

  • Aumento de fosfatase alcalina ( > 2 LSN);
  • Aumento de gama-GT; 
  • Aumento de bilirrubinas;
  • Aumento das transaminases (geralmente < 300 UI/L);
  • Hipergamaglobulinemia em até 30% dos casos;
  • Aumento de IGM e de IgG4;
  • P-ANCA positivo (30% a 80% dos casos);
  • FAN, antimúsculo liso, antitireoperoxidase e fator reumatoide podem estar positivos; e
  • Aumento de cobre hepático e cobre urinário

Na ultrassonografia, podemos observar o espessamento da parede e dilatações dos ductos biliares. A tomografia revelará espessamento da parede, dilatações e estenoses dos ductos biliares. 

A colangiografia mostrará estreitamentos multifocais e dilatações dos ductos biliares intra e extra-hepáticos. 

A colangiografia pode ser feita com: colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM), colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE) ou colangiografia trans-hepática percutânea. Por fim, a colangiopancreatografia por ressonância mostrará estenoses multifocais que se alternam com áreas normais ou discretamente dilatadas e por não ser invasiva geralmente é o exame de escolha.

A biopsia hepática apesar de não ser necessária para o diagnóstico evidenciará hepatite periportal, fibrose periductal com aspecto de “casca de cebola”, ductopenia e cirrose. A fibrose obstrutiva e o infiltrado inflamatório à custa de células mononucleares nos ductos interlobulares (pericolangite) são considerados características do CEP, sendo encontrados em 10% a 50% dos pacientes.

Tratamento

Não existe até o momento nenhuma medicação efetiva. O ácido ursodesoxicólico apenas melhora parâmetros bioquímicos e não reduz risco de colangiocarcinoma. O prurido pode ser tratado com colestiramina, rifampicina e em casos recorrentes e incapacitantes com transplante hepático. O tratamento definitivo é o transplante hepático, que se associa a uma sobrevida de 85% em 5 anos. Outros critérios para transplante são: doença hepática crônica, icterícia progressiva e colangites graves de repetição. 

Rastreamento de câncer

Pacientes com CEP possuem risco aumentado para carcinoma de vesícula biliar, colangiocarcinoma, câncer de intestino e carcinoma hepatocelular. Portanto, sua rotina de  rastreamento deve ser a seguinte: 

  • Colangiocarcinoma a partir dos 20 anos: exame de imagem a cada 6 a 12 meses;
  • Câncer de vesícula a partir dos 20 anos: exame de imagem a cada 6 a 12 meses;
  • CEP com retocolite ulcerativa: colonoscopia a cada 1 a 2 anos;
  • CEP sem retocolite ulcerativa: colonoscopia a cada 3 a 5 anos; e 
  • Hepatocarcinoma: USG com ou sem alfafetoproteína a cada 6 meses nos pacientes com cirrose.

Complicações

As principais complicações da colangite esclerosante primaria são: 

  • Cirrose hepática;
  • Deficiência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K);
  • Estenoses biliares dominantes;
  • Colangite e colelitíase;
  • Colangiocarcinoma;
  • Câncer de vesícula biliar;
  • Hepatocarcinoma;
  • Câncer de cólon (em pacientes com retocolite ulcerativa); e
  • Doenças ósseas: osteoporose.

Hepatite autoimune 

A Hepatite autoimune é considerada uma doença crônica do fígado que acomete principalmente mulheres jovens e crianças do sexo feminino.  Cerca de 25% dos pacientes se encontram na forma assintomática, 30% apresentam cirrose hepática e 25% a 30% possuem achados típicos de hepatite aguda (colúria, icterícia e acolia fecal).

Outros sintomas que podem estar presente são fadiga, mal-estar, anorexia, acne, perda ponderal, náuseas, dor abdominal, amenorreia, artralgia, icterícia, artrite erupções maculares, eritema nodoso, pericardite anemia e azotemia. 

Pacientes portadores de cirrose podem apresentar ascite, edema,

encefalopatia hepática, varizes de esôfago, esplenomegalia com

hiperesplenismo, eritema palmar, ginecomastia, telangiectasias,

rarefação de pelos e coagulopatia. 

As principais doenças associadas a hepatite autoimune são : 

  • Tireoidite de Hashimoto;
  • Doença de Graves;
  • Síndrome de Sjögren;
  • Hemólise de origem autoimune;
  • Artrite reumatoide;
  • Colite ulcerativa; e
  • Púrpura trombocitopênica idiopática.

Diagnóstico

Os principais autoanticorpos que podem estar positivos na HAI são: anti-músculo liso, FAN, anti-LKM-1 (anticorpos contra a fração microssomal do fígado-rim), anti-LC-1 (anticorpo anticitosol hepático), anti-SLA (anticorpo contra o antígeno solúvel do fígado ou fígado/

pâncreas), anti-actina e p-ANCA (anticorpo anticitoplasmático de neutrófilo perinuclear).

Na biópsia hepática, encontraremos “hepatite de interface” que se caracteriza por infiltrado de células mononucleares invadindo os tratos portais estendendo-se além da placa de hepatócitos periportais, penetrando por todo o parênquima.

Manifestações clínicas

Transaminases, fosfatase alcalinas, bilirrubinas, tempo de protrombina e gamaglobulina IgG podem se encontrar elevados. Já a albumina tende a estar diminuída em casos graves. 

Classificação

A Hepatite autoimune pode ser classificada em dois subtipos: tipo I e tipo II. O tipo I acomete principalmente mulheres jovens e apresenta como anticorpos típicos: FAN , anti-músculo liso, anti-actina, anti-SLA, p-ANCA e anti-DNA. Por volta de 25% casos evoluem para cirrose. 

Já o subtipo II, acomete principalmente crianças do sexo feminino e apresenta como anticorpos típicos: anti-LKM-1 e anti-LC-1. Não obstante, 80% dos pacientes evoluem para cirrose. 

OBS: alguns autores referem a existência do subtipo III, variante mais agressiva do tipo 1 que apresenta FAN, anti-músculo liso e anti-LKM negativos, com positividade para o anticorpo contra o antígeno hepático solúvel (anti-SLA). Esses casos são mais comuns em mulheres. 

Tratamento

O tratamento se baseia no uso de glicocorticoides, principalmente prednisona ou prednisolona. Esses medicamentos podem ser usados isoladamente ou em associação à azatioprina. 

Na doença leve + transaminases < 10 vezes o limite da normalidade utilizaremos somente a prednisona.

Em caso de doença moderada a grave SEM diabetes, hipertensão mal controlada, osteoporose ou depressão, recorreremos a prednisona ou prednisona com Azatioprina como tratamento.

Por fim, caso o paciente apresente doença moderada a grave COM diabetes, hipertensão mal controlada, osteoporose ou depressão utilizaremos o esquema  composto por prednisona + azatioprina.

Concluindo, o transplante hepático raramente é necessário, pois a maioria dos pacientes respondem bem ao tratamento, sendo necessário apenas em casos de hepatite fulminante por hepatite autoimune e MELD> 16. 

Agora vamos testar os conhecimentos aprendidos com o resumo abaixo, não deixe de conferir!

Testando seu conhecimento

1- (UFRJ 2012) Uma mulher de 57 anos apresenta, há mais de um ano, fadiga e prurido internamente. Refere escurecimento da pele e “dor nos ossos” no último ano. O exame revela hiperpigmentação mais evidente em membros superiores e troncos e xantelasmas. Observam-se também esfoliações cutâneas e icterícia. Os exames laboratoriais sugerem colestase crônica. O diagnóstico provável é de:

A) Cirrose biliar primária

B) Hepatite crônica autoimune 

C) Hemocromatose

D) Doença de Wilson

Resposta: alternativa A. 

Vamos lembrar as principais características da CBP. Trata-se de uma doença que acomete mais mulheres (90% dos casos) e causa inflamação e destruição progressiva dos pequenos e médios ductos biliares. Os pacientes podem apresentar fadiga, prurido, icterícia, hepatomegalia, esplenomegalia, hiperpigmentação cutânea (por deposição de melanina na pele) e doença óssea. Nessa doença, temos alterações no metabolismo do colesterol, por isso o paciente pode apresentar xantomas e xantelasmas. 

2- (UNIRIO 2012) Em mulher com 40 anos de idade que evolui com prurido generalizado, e cujos exames complementares revelam fosfatase alcalina elevada e anticorpo antimitocondrial positivo, a complicação evolutiva mais esperada seria: 

A) Insuficiência cardíaca congestiva

B) Tromboembolismo venoso

C) Síndrome mielodisplásica

D) Nefrite tubulointersticial 

E) Osteopenia.

Resposta: alternativa E

Apesar de ser uma questão antiga, ela aborda a doença óssea causada pela colangite biliar primária. Na questão, temos uma mulher de 40 anos, com prurido, com aumento dos níveis séricos de fosfatase alcalina e com anticorpo antimitocondrial positivo. Vamos ver mais à frente que, na colangite biliar primária, temos aumento da fosfatase alcalina e 90 a 95% dos pacientes têm anticorpo antimitocondrial positivo. Pacientes com colangite biliar primária podem evoluir com doença óssea, principalmente, osteopenia e osteoporose.

3- (UNIRIO 2014) Colangite esclerosante primária é síndrome colestática crônica caracterizada por inflamação e por fibrose difusa que acomete toda a árvore biliar. Em mais de 50% dos pacientes, está associada: 

A) à retocolite ulcerativa. 

B) à colestase crônica. 

C) à artrite reumatoide. 

D) à tireoidite de Hashimoto. 

E) às lesões polipoides da vesícula biliar.

Resposta: alternativa A.

Há  relação entre colangite esclerosante primária e retocolite ulcerativa.

4- (UDI – MA 2016) Em uma investigação de hepatopatia crônica em paciente feminino, 25 anos, são critérios

diagnósticos imunológicos que falam a favor de hepatite autoimune, EXCETO:

A) Anticorpo antimúsculo liso.

B) Anticorpo antinúcleo.

C) Anticorpo antimitocôndria.

D) Anticorpo antimicrossomo fígado/rim 1.

E) Anticorpo citoplasmático antineutrofílico perinuclear.

Resposta: Alternativa incorreta C.

Os principais anticorpos da HAI são: FAN (B correta), anti-músculo liso (A correta), anti-LKM-1 (D correta), anti-SLA, p-ANCA (E correta), anti-actina, anti-DNA e anti-LC-1. O antimitocôndria é o anticorpo da colangite biliar primária. Sendo assim, a alternativa que deve ser escolhida é a letra C.

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