Olá, querido doutor e doutora! A síndrome PFAPA representa uma das causas mais comuns de febre recorrente na infância e tem despertado crescente interesse clínico e científico. Apesar de seu curso benigno, ela desafia o diagnóstico devido à semelhança com infecções repetidas e síndromes febris hereditárias.
Mesmo sendo uma doença autolimitada, o impacto na qualidade de vida do paciente e da família é significativo durante os episódios ativos.
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O que é síndrome PFAPA
A síndrome PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis and Adenitis) é uma condição autoinflamatória caracterizada por episódios recorrentes de febre associados a estomatite aftosa, faringite e adenite cervical. Esses episódios surgem de forma súbita, duram poucos dias e se repetem em intervalos regulares, geralmente a cada duas a oito semanas.
Etiopatogenia e mecanismos imunológicos
Na síndrome PFAPA, o organismo desencadeia uma resposta inflamatória desregulada que se manifesta de forma recorrente, mesmo sem a presença de agentes infecciosos. O processo inflamatório tem início com a ativação exagerada do sistema imune inato, especialmente do inflamasoma NLRP3, que estimula a produção de interleucinas como IL-1β, IL-6 e IL-18. Essas substâncias promovem febre e recrutamento de células inflamatórias para o tecido linfático da orofaringe.
Os linfócitos T também participam de forma intensa. Durante as crises, eles migram para as tonsilas e liberam interferon-gama (IFN-γ), reforçando o padrão inflamatório do tipo Th1. Essa ativação sustentada gera aumento de proteínas inflamatórias como S100A8/A9 e S100A12, além de linfopenia transitória no sangue periférico, resultado da migração celular para o foco inflamatório.
Variantes genéticas nos genes MEFV e NLRP3 modificam a intensidade das manifestações, favorecendo episódios mais curtos e menos severos. Em conjunto, esses mecanismos explicam o caráter periódico da síndrome e sua melhora após a remoção das tonsilas, onde se concentra boa parte da resposta imune anormal.
Epidemiologia
A síndrome PFAPA é reconhecida como a forma mais frequente de febre periódica não hereditária na infância, afetando principalmente crianças menores de cinco anos. Estudos populacionais apontam uma incidência aproximada de 2 a 3 casos para cada 10 mil crianças, embora o número real possa ser maior devido ao subdiagnóstico, especialmente em regiões onde a doença ainda é pouco conhecida.
Existe uma discreta predominância no sexo masculino, e não há evidências de predisposição étnica específica. A maioria dos casos surge entre os dois e cinco anos, com tendência à resolução espontânea durante a adolescência.
Nos últimos anos, têm sido relatados casos de início em adultos, desafiando a antiga concepção de que a PFAPA seria exclusivamente pediátrica. Nessas formas tardias, os sintomas podem ser menos típicos, e a periodicidade das crises costuma ser menos regular.
Manifestações clínicas
A síndrome PFAPA manifesta-se por episódios recorrentes de febre alta, que surgem de forma abrupta e duram de três a sete dias, repetindo-se em intervalos regulares, geralmente entre duas e oito semanas. Durante as crises, a temperatura corporal costuma ultrapassar 39 °C, e o quadro não responde a antibióticos ou antitérmicos comuns.
Os sintomas clássicos incluem faringite intensa, muitas vezes acompanhada de exsudato, úlceras aftosas dolorosas localizadas na mucosa não mastigatória da boca e adenite cervical bilateral, com linfonodos aumentados e sensíveis. A combinação desses sinais com a ausência de infecção evidente é característica da doença.
Além das manifestações principais, o paciente pode apresentar mal-estar, dor abdominal, cefaleia, mialgia e artralgia durante as crises, sem sinais respiratórios como tosse ou rinorreia. Entre os episódios, a criança mantém crescimento e desenvolvimento normais, sem febre ou sintomas residuais.
Critérios diagnósticos e exames complementares
O diagnóstico da síndrome PFAPA é clínico e depende da identificação do padrão típico de febres periódicas associadas às manifestações orofaríngeas. Os critérios mais utilizados, descritos por Thomas e colaboradores em 1999, incluem:
- Início dos episódios antes dos cinco anos.
- Presença de pelo menos um dos três sintomas principais: estomatite aftosa, faringite ou adenite cervical.
- Intervalos regulares entre as crises febris, com retorno completo ao estado de saúde entre os episódios.
- Crescimento e desenvolvimento normais.
- Exclusão de outras causas de febre recorrente, como neutropenia cíclica, infecções de vias aéreas superiores, imunodeficiências e síndromes febris hereditárias.
Durante os episódios, os exames laboratoriais costumam mostrar elevação transitória de marcadores inflamatórios, como proteína C reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS) e leucocitose com neutrofilia. Esses parâmetros retornam ao normal nos períodos assintomáticos.
A procalcitonina normal ajuda a afastar infecções bacterianas, e a expressão aumentada de CD64 em neutrófilos e monócitos, juntamente com níveis elevados de CXCL10, reforça o caráter inflamatório não infeccioso da doença.
Alguns pacientes apresentam níveis reduzidos de vitamina D, possivelmente relacionados à desregulação imunológica. Em casos com características atípicas, a análise genética pode revelar variantes nos genes MEFV ou NLRP3, associadas à modulação da intensidade dos episódios.
Tratamento e prognóstico
O manejo da síndrome PFAPA visa controlar as crises febris e reduzir a frequência dos episódios. O tratamento é individualizado, conforme a gravidade dos sintomas e o impacto sobre a rotina familiar.
O corticoide em dose única (geralmente prednisona de 1 a 2 mg/kg) é a conduta mais utilizada para interromper as crises. A febre costuma ceder em menos de 24 horas, embora o uso repetido possa encurtar os intervalos entre os episódios. Essa resposta rápida ao corticoide é considerada um marcador clínico importante, tanto para diagnóstico quanto para manejo.
Nos casos em que as crises são muito frequentes ou causam grande prejuízo à qualidade de vida, a tonsilectomia, isolada ou associada à adenoidectomia, representa uma opção terapêutica eficaz. A maioria das crianças apresenta remissão completa dos sintomas após a cirurgia, o que reforça o envolvimento das tonsilas na origem inflamatória da síndrome.
A colchicina pode ser utilizada como terapia preventiva, principalmente em pacientes portadores de variantes no gene MEFV. Esse medicamento tende a reduzir a frequência das crises e é uma alternativa para evitar o uso recorrente de corticoides.
Em situações raras e refratárias, os bloqueadores da interleucina-1 (IL-1), como anakinra e canaquinumabe, podem ser empregados, com bons resultados descritos em casos isolados.
O prognóstico da PFAPA é favorável. A doença costuma desaparecer espontaneamente após alguns anos, geralmente entre a infância e o início da adolescência. Em poucos casos, as manifestações persistem até a vida adulta, mas mantêm o mesmo comportamento benigno e sem sequelas. Mesmo sendo autolimitada, a síndrome pode gerar impacto emocional e desgaste familiar, razão pela qual o acompanhamento médico regular é importante para orientar, tranquilizar e ajustar a conduta conforme a evolução clínica.
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Referências Bibliográficas
- ALI, N. S.; SARTORI-VALINOTTI, J. C.; BRUCE, A. J. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA) syndrome. Clinics in Dermatology, v. 34, n. 4, p. 482–486, 2016.
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- VANONI, F. et al. Towards a new set of classification criteria for PFAPA syndrome. Pediatric Rheumatology Online Journal, v. 16, n. 1, p. 60, 2025.
