E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a anemia sideroblástica, um grupo de distúrbios caracterizado por uma produção ineficaz de hemoglobina, em que o ferro se acumula nos eritroblastos, formando os chamados sideroblastos em anel, uma imagem clássica na medula óssea.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Anemia Sideroblástica
A anemia sideroblástica é um tipo raro de anemia caracterizado pela utilização anormal do ferro durante a eritropoiese, levando à formação dos chamados sideroblastos em anel na medula óssea.
Esses sideroblastos são precursores eritroides que apresentam acúmulo de ferro não-heme nas mitocôndrias, organizando-se em um padrão de anel ao redor do núcleo celular. Esse distúrbio pode ter origem hereditária ou adquirida, sendo que a forma hereditária geralmente causa anemia microcítica, embora mutações específicas possam gerar quadros normocíticos ou até macrocíticos.
Ao contrário da anemia ferropriva, os pacientes com anemia sideroblástica apresentam níveis normais ou elevados de ferro corporal. O comprometimento ocorre principalmente na síntese do grupo heme, essencial para a formação da hemoglobina e outras funções biológicas.
A produção de heme, majoritariamente realizada nas mitocôndrias dos eritroblastos, envolve diversas enzimas, e defeitos em qualquer etapa dessa via biossintética podem levar à doença.
Etiologias da Anemia Sideroblástica
As causas da anemia sideroblástica podem ser classificadas em congênitas (hereditárias) e adquiridas, sendo subdivididas de acordo com fatores genéticos ou ambientais.
Formas congênitas
As anemias sideroblásticas congênitas (ASC) resultam de variantes patogênicas em genes nucleares ou mitocondriais, afetando a síntese de heme ou a biogênese de complexos ferro-enxofre. Podem ser não-sindrômicas (isoladas) ou sindrômicas (com manifestações sistêmicas).
- XLSA (Anemia sideroblástica ligada ao X): causada por mutações no gene ALAS2, que codifica a ALA-sintase, enzima essencial da síntese de heme. Acomete mais homens, mas mulheres podem manifestar a doença por inativação preferencial do X saudável;
- SLC25A38: codifica uma proteína mitocondrial que transporta glicina, essencial para a primeira etapa da síntese de heme. É a segunda forma mais comum de ASC após a XLSA;
- GLRX5, HSPA9 e HSCB: envolvidos na síntese de complexos ferro-enxofre, fundamentais para enzimas mitocondriais e regulação do ferro;
- FECH: mutações nesse gene causam protoporfiria eritropoiética (EPP), com possível anemia microcítica e presença ocasional de sideroblastos em anel.
Formas sindrômicas incluem:
- XLSA/A (ligada ao gene ABCB7): anemia leve com ataxia espinocerebelar;
- MLASA: caracteriza-se por anemia, acidose lática e miopatia, associada a mutações em genes como PUS1, IARS2, YARS2, entre outros;
- SIFD: associada a mutações em TRNT1, envolve anemia, imunodeficiência, febres periódicas e atraso no desenvolvimento;
- Síndrome de Pearson: causada por deleções no DNA mitocondrial, provoca anemia sideroblástica, insuficiência pancreática e acidose;
- TRMA (Anemia megaloblástica responsiva à tiamina): associada a diabetes, surdez e anemia, causada por mutações em SLC19A2.
Formas adquiridas
As anemias sideroblásticas adquiridas podem ser clonais ou reversíveis:
- Clonais (síndromes mielodisplásicas com sideroblastos em anel – MDS-RS): incluem subtipos como MDS-RS-SLD, MDS-RS-MLD e MDS/MPN-RS-T. Fortemente associadas a mutações no gene SF3B1, relacionado ao empacotamento de RNA mensageiro.
- Reversíveis: ocorrem por fatores ambientais ou nutricionais:
- Álcool: interfere na hematopoiese e pode levar à formação de sideroblastos;
- Medicamentos: como isoniazida (INH), cloranfenicol e linezolida, afetam a síntese mitocondrial ou a via da piridoxina;
- Deficiência de cobre: comum em desnutrição, cirurgias bariátricas e uso excessivo de zinco;
- Hipotermia: afeta funções mitocondriais sensíveis à temperatura;
- Gravidez: casos raros e transitórios, possivelmente relacionados à deficiência de vitamina B6.
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Fisiopatologia da Anemia Sideroblástica
A fisiopatologia da anemia sideroblástica envolve uma falha na incorporação adequada do ferro à molécula de heme durante a eritropoiese, resultando no acúmulo de ferro nas mitocôndrias dos precursores eritroides e formação dos sideroblastos em anel, característicos da doença.
A primeira etapa da síntese do heme ocorre na mitocôndria, onde o aminoácido glicina é transportado com a ajuda do gene SLC25A38. A glicina se junta ao succinil-CoA, cuja formação depende da presença de tiamina, para formar o ácido aminolevulínico (ALA), por meio da ação da enzima ALA sintase 2 (ALAS2).
Essa enzima é específica das células eritroides e representa a principal etapa regulatória da via. Mutações que afetam ALAS2 ou SLC25A38 comprometem a produção de ALA, reduzindo a síntese de heme e levando à anemia sideroblástica.
O ALA formado migra para o citoplasma, onde passa por várias etapas enzimáticas para gerar o heme funcional. Outras proteínas, como GLRX5, HSPA9 e ABCB7, também participam da regulação da síntese de heme e da biogênese de complexos ferro-enxofre, importantes para o metabolismo mitocondrial e o transporte intracelular de ferro.
Quando há deficiência funcional em qualquer uma dessas etapas, o ferro que não é utilizado na síntese de heme se acumula nas mitocôndrias, principalmente ao redor do núcleo dos eritroblastos. Esse acúmulo forma os sideroblastos em anel, observados na medula óssea, e compromete a produção eficaz de hemácias.
Manifestações clínicas da Anemia Sideroblástica
As manifestações clínicas da anemia sideroblástica podem ser divididas em sintomas gerais, achados físicos e características específicas conforme a forma da doença:
Sintomas gerais
Os pacientes costumam apresentar sinais clássicos de anemia, como:
- Fadiga;
- Mal-estar;
- Dispneia aos esforços;
- Palpitações;
- Cefaleia.
Achados ao exame físico:
A avaliação clínica pode revelar:
- Palidez cutaneomucosa;
- Taquicardia;
- Alterações nas unhas (como leito ungueal pálido);
- Coloração bronzeada da pele, associada à sobrecarga de ferro;
- Hepatoesplenomegalia discreta, especialmente em formas crônicas ou quando associada a síndromes mielodisplásicas.
Características específicas conforme a etiologia
- Forma hereditária: Geralmente acomete pacientes mais jovens, podendo haver histórico familiar de doenças hematológicas. Em alguns casos sindrômicos, como a anemia megaloblástica responsiva à tiamina, há manifestações adicionais como diabetes de difícil controle e perda auditiva.
- Forma adquirida: É mais comum em adultos mais velhos e pode estar relacionada a síndromes mielodisplásicas, alcoolismo, exposição ocupacional, deficiência de cobre (por nutrição inadequada ou cirurgia gastrointestinal prévia) ou intoxicação por zinco.
Diagnóstico de Anemia Sideroblástica
O diagnóstico da anemia sideroblástica baseia-se, principalmente, em exames laboratoriais. Inicialmente, realiza-se um hemograma completo com contagem diferencial e avaliação de deficiências vitamínicas e minerais, como vitaminas B12, folato e cobre.
O volume corpuscular médio (VCM) é um parâmetro importante: a anemia tende a ser microcítica nas formas congênitas e normocítica ou macrocítica nas formas adquiridas, como nas síndromes mielodisplásicas, deficiência de cobre e uso de certos medicamentos.
Os estudos de ferro são essenciais para avaliar a sobrecarga de ferro, o que orienta a necessidade de tratamentos como flebotomia ou quelação, além do monitoramento contínuo.
A presença de sideroblastos em anel na medula óssea, visualizados por coloração de Perls, confirma o diagnóstico de anemia sideroblástica. Já no sangue periférico, podem ser observados siderócitos, que são hemácias com inclusões de ferro.
Após a confirmação de sideroblastos em anel, é necessário investigar a presença de displasia medular e mutações no gene SF3B1. A presença dessas alterações sugere um distúrbio hematológico clonal, como variantes de síndromes mielodisplásicas ou mieloproliferativas.
Se essas alterações estiverem ausentes, a anemia pode ser de origem congênita ou adquirida secundária. Em casos de etiologia indefinida, recomenda-se a realização de testes genéticos.
Tratamento de Anemia Sideroblástica
O tratamento da anemia sideroblástica depende da gravidade da doença. Pacientes leves ou assintomáticos podem fazer acompanhamento ambulatorial. Para a anemia ligada ao X, a piridoxina oral (50-100 mg/dia) pode corrigir parcial ou totalmente a anemia. A tiamina é usada para tratar a anemia megaloblástica responsiva à vitamina.
Pacientes com formas congênitas e eritropoiese ineficaz podem se beneficiar do luspatercept, que estimula a maturação dos eritrócitos e reduz a necessidade de transfusões, especialmente em MDS de baixo risco com sideroblastos em anel.
A sobrecarga de ferro é comum em pacientes que recebem transfusões crônicas, sendo essencial iniciar tratamento quelante (deferoxamina ou agentes orais) quando a ferritina sérica ultrapassa 1000 ng/mL. A flebotomia também pode ser indicada para controlar o excesso de ferro, melhorando a resposta ao tratamento.
Para as causas adquiridas por drogas ou toxinas, deve-se suspender o agente causador, como no caso da isoniazida, cuja anemia pode ser revertida com altas doses de piridoxina. A reposição de cobre é necessária em casos de deficiência.
No tratamento das formas associadas a MDS/MPN, utilizam-se agentes estimuladores da eritropoiese (ESA) e fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSF). Caso esses não funcionem, entram os agentes hipometilantes, como a azacitidina, administrada em ciclos de 28 dias.
Um tratamento emergente é o imetelstat, um inibidor de telomerase aprovado para pacientes com MDS transfusão-dependentes que não respondem a ESA.
Para pacientes com mutação JAK2V617F em MDS/MPN com trombocitose, recomenda-se terapia com aspirina para reduzir o risco de trombose.
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Referências
Ashorobi D, Kaur A, Chhabra A. Sideroblastic Anemia. [Updated 2024 Dec 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538287/
Sylvia S Bottomley, MDMark D Fleming, MD, DPhil. Causes and pathophysiology of the sideroblastic anemias. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
Sylvia S Bottomley, MD. Sideroblastic anemias: Diagnosis and management. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
