E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Doença de Gaucher, uma doença genética rara de armazenamento lisossômico causada pela deficiência da enzima beta-glicosidase, o que leva ao acúmulo de glicocerebrosídeos em macrófagos.
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Definição de Doença de Gaucher
A doença de Gaucher é um erro inato do metabolismo de herança autossômica recessiva, pertencente ao grupo das doenças de armazenamento lisossômico, caracterizado pelo acúmulo tóxico de glicoesfingolipídios, principalmente a glicocerebrosida, no interior dos lisossomos.
Essa condição resulta de mutações no gene GBA1, que levam à deficiência da enzima glicocerebrosidase, responsável pela degradação desse lipídio. O acúmulo ocorre predominantemente em órgãos como fígado, baço, medula óssea e ossos, configurando um mecanismo de toxicidade localizada.
Clinicamente, a doença apresenta amplo espectro de gravidade, podendo cursar com hepatoesplenomegalia, citopenias, comprometimento ósseo e, em algumas formas, manifestações neurológicas, variando conforme o tipo clínico e a idade de início.
Fisiopatologia da Doença de Gaucher
A fisiopatologia da doença de Gaucher resulta da deficiência da enzima lisossômica glicocerebrosidase (GCase), causada por mutações no gene GBA1, o que impede a degradação adequada da glicocerebrosida.
Proteínas associadas, como saposina C, LIMP2 e progranulina, que participam da ativação, do transporte e da localização da enzima no lisossomo, também estão envolvidas nesse processo, e sua disfunção contribui para o acúmulo lipídico.
A redução da atividade da GCase leva ao acúmulo de glicocerebrosida e de outros glicolipídios nos lisossomos de macrófagos, formando as células de Gaucher. Os níveis desses lipídios podem aumentar de 20 a 100 vezes.
A glicosilesfingosina, forma desacetilada da glicocerebrosida, encontra-se significativamente elevada no plasma, em tecidos viscerais e no sistema nervoso central, especialmente nas formas neuronopáticas, estando associada à inflamação, neurotoxicidade, gamopatias e maior gravidade da doença.
O aumento do volume de órgãos como fígado e baço não se deve apenas ao depósito lipídico, mas principalmente a uma resposta inflamatória e hiperplásica. As células de Gaucher apresentam um fenótipo de macrófagos alternativamente ativados, com liberação de citocinas, quimiocinas e proteases lisossômicas, promovendo inflamação crônica, fibrose e disfunção tecidual. Outros tipos celulares, como linfócitos, células dendríticas, osteoblastos e componentes do sistema complemento, também participam da fisiopatologia.
No osso, ocorrem infiltração medular, fibrose, redução da densidade mineral, infartos ósseos e desequilíbrio entre osteogênese e adipogênese, decorrentes de alterações na diferenciação de células-tronco mesenquimais.
As citopenias resultam de hiperesplenismo, infiltração e falha medular, além de defeitos intrínsecos da hematopoiese. A trombocitopenia, associada a disfunção plaquetária e alterações da coagulação, explica o aumento do risco hemorrágico observado na doença.
Manifestações clínicas da Doença de Gaucher
As manifestações são altamente variáveis, podendo ocorrer em qualquer faixa etária e com gravidade que vai desde formas letais no período perinatal até indivíduos assintomáticos. De modo geral, a doença acomete quase todos os pacientes com envolvimento de órgãos viscerais, medula óssea e esqueleto, e deve ser compreendida como um espectro contínuo de manifestações, com sobreposição entre os diferentes tipos clínicos.
Independentemente do tipo, a doença pode cursar com hepatoesplenomegalia, citopenias, comprometimento ósseo e sintomas constitucionais como fadiga. Muitos pacientes são diagnosticados incidentalmente durante investigação de anemia, trombocitopenia ou suspeita de neoplasias hematológicas, inclusive após biópsia de medula óssea ou esplenectomia.
Doença de Gaucher tipo 1
A forma tipo 1, considerada não neuronopática, apresenta grande heterogeneidade clínica. Os principais achados incluem esplenomegalia, frequentemente maciça, hepatomegalia, anemia e trombocitopenia, que podem se manifestar como fadiga, sangramentos e equimoses. O acometimento hepático geralmente é moderado, sendo raros insuficiência hepática, cirrose ou hipertensão portal.
O comprometimento ósseo é uma das manifestações mais relevantes e causa importante de morbidade. Pode incluir dor óssea crônica, crises ósseas agudas, osteopenia ou osteoporose, lesões osteolíticas, fraturas patológicas, colapsos vertebrais e necrose avascular, especialmente de fêmur, tíbia e úmero. Muitos pacientes apresentam alterações radiológicas mesmo na ausência de sintomas.
Em crianças e adolescentes, pode haver atraso de crescimento e puberal, frequentemente associado a maior carga visceral da doença. A maioria apresenta recuperação do crescimento após o tratamento adequado.
Embora seja classificada como não neuronopática, a GD1 pode cursar com manifestações neurológicas leves, como neuropatia periférica, além de associação genética com doença de Parkinson, tanto em pacientes quanto em portadores heterozigotos de variantes do gene GBA1.
Doença de Gaucher tipo 2
A GD tipo 2 é a forma aguda neuronopática, com início precoce, geralmente no primeiro ano de vida. Caracteriza-se por envolvimento visceral grave associado a rápida e progressiva deterioração neurológica. As manifestações incluem atraso ou regressão do desenvolvimento, hiperextonia, rigidez, convulsões, dificuldade de deglutição, estridor e paralisia bulbar. Alterações oculomotoras costumam ser os primeiros sinais neurológicos. Pode haver apresentação neonatal com ictiose congênita ou hidropisia fetal não imune. O prognóstico é reservado, com evolução frequentemente fatal na infância.
Doença de Gaucher tipo 3
A GD tipo 3 corresponde à forma crônica neuronopática, com início mais tardio e progressão mais lenta. O quadro clínico combina manifestações viscerais e ósseas semelhantes à GD1 com comprometimento neurológico variável. As alterações neurológicas mais comuns incluem paralisia supranuclear do olhar, estrabismo, dificuldades cognitivas leves a moderadas e, em algumas variantes, demência progressiva, ataxia e mioclonias. Existem subfenótipos associados a envolvimento cardiovascular, calcificações valvares, opacidade corneana e hidrocefalia, embora sejam raros.
Outras manifestações
Complicações menos frequentes incluem doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar, síndrome hepatopulmonar e alterações metabólicas como resistência à insulina e dislipidemia. Há também risco aumentado de neoplasias, especialmente hematológicas, como mieloma múltiplo e linfomas. Em alguns casos, podem surgir gaucheromas, massas pseudotumorais formadas por agregados de células de Gaucher.
Diagnóstico da Doença de Gaucher
O diagnóstico da doença de Gaucher baseia-se na combinação de achados clínicos compatíveis com a confirmação laboratorial, sendo atualmente sustentado principalmente por análise genética e avaliação da atividade enzimática.
Tradicionalmente, o diagnóstico era confirmado pela demonstração de atividade reduzida da glicocerebrosidase em leucócitos periféricos, fibroblastos cultivados ou outras células nucleadas. A dosagem enzimática ainda é fundamental em situações específicas, como na presença de variantes genéticas de significado incerto ou quando alterações estruturais do gene dificultam a interpretação dos testes moleculares. A atividade pode ser inicialmente avaliada em amostras de sangue seco (DBS), porém esse método não deve ser utilizado isoladamente para confirmação diagnóstica.
Atualmente, a análise molecular do gene GBA1 é o método preferencial para o diagnóstico em muitos casos, por ser confiável, acessível e permitir a identificação de indivíduos afetados, portadores heterozigotos e familiares assintomáticos. O genótipo pode auxiliar na estimativa prognóstica e no aconselhamento genético, embora a correlação genótipo fenótipo seja apenas aproximada. A heterogeneidade alélica, a presença de alelos recombinantes e variantes de significado incerto podem limitar a interpretação, exigindo complementação com testes enzimáticos.
A biópsia de medula óssea pode revelar células de Gaucher durante a investigação de anemia, trombocitopenia ou esplenomegalia, mas não é necessária para o diagnóstico e deve ser reservada à exclusão de neoplasias hematológicas associadas.
O diagnóstico também pode ser realizado no período pré-natal, por meio de análise enzimática e genética em células obtidas por biópsia de vilosidades coriônicas ou amniocentese, especialmente quando as mutações familiares são conhecidas. A triagem neonatal baseada na dosagem da atividade da beta-glicosidase em DBS é tema de debate e vem sendo estudada em programas piloto, permitindo diagnóstico precoce de casos assintomáticos.
Após a confirmação diagnóstica, a avaliação clínica é direcionada à determinação da gravidade da doença, identificação de órgãos acometidos e detecção de condições associadas. O aconselhamento genético é parte essencial do manejo, uma vez que a doença apresenta herança autossômica recessiva e risco elevado de recorrência familiar.
Tratamento da Doença de Gaucher
O tratamento da doença de Gaucher baseia-se principalmente em duas estratégias terapêuticas: terapia de reposição enzimática e terapia de redução de substrato, com outras abordagens reservadas para situações específicas.
A terapia de reposição enzimática consiste na administração intravenosa da enzima deficiente, a glicocerebrosidase, com o objetivo de reduzir o acúmulo de glicocerebrosida nos tecidos. Atualmente, os fármacos aprovados incluem imiglucerase e velaglucerase alfa, indicados para pacientes com doença de Gaucher tipos 1 e 3. Essa terapia é eficaz no controle das manifestações viscerais, hematológicas e ósseas, como hepatoesplenomegalia, citopenias e doença esquelética. Entretanto, não atravessa a barreira hematoencefálica, não sendo eficaz para o tratamento do comprometimento neurológico observado nos tipos neuronopáticos. Além disso, não corrige o defeito genético de base e pode haver desenvolvimento de anticorpos contra a enzima administrada.
A terapia de redução de substrato utiliza fármacos orais de pequenas moléculas que reduzem a síntese de glicoesfingolipídios, diminuindo a produção do substrato que se acumula nos lisossomos. Os medicamentos aprovados incluem eliglustate e miglustate. O eliglustate é um inibidor da glicocerebrosida sintase indicado para pacientes adultos com doença de Gaucher tipo 1 e não atravessa a barreira hematoencefálica. O miglustate atravessa essa barreira e pode teoricamente beneficiar formas neuronopáticas, porém atualmente é indicado apenas para adultos com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada.
O transplante de células-tronco hematopoéticas representa uma opção terapêutica potencialmente curativa, pois substitui o sistema hematopoiético produtor da enzima defeituosa. No entanto, devido ao alto risco de morbidade e mortalidade, seu uso tornou-se raro após o advento das terapias específicas, sendo considerado apenas em casos selecionados, especialmente em pacientes com doença de Gaucher tipo 3.
A esplenectomia é atualmente pouco utilizada, mas pode ser indicada em situações excepcionais, como trombocitopenia grave e refratária ou dor abdominal intensa não controlada. Pacientes submetidos a esse procedimento devem receber vacinação adequada contra microrganismos encapsulados e acompanhamento rigoroso devido ao maior risco de infecções.
Perspectivas futuras para o tratamento da doença de Gaucher incluem terapia gênica e edição genética, que visam corrigir diretamente o defeito molecular subjacente, representando uma possível abordagem definitiva para a doença.
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Referências
Derralynn Hughes, MDEllen Sidransky, MD. Gaucher disease: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
Stone WL, Basit H, Mukkamalla SKR, et al. Gaucher Disease. [Updated 2023 Nov 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448080/
