E aí, doc! Vamos explorar mais um tema essencial? Hoje o foco é a Doença Granulomatosa Crônica, uma imunodeficiência primária caracterizada por defeito na função dos fagócitos, que passam a ter dificuldade em destruir certos microrganismos, especialmente bactérias e fungos catalase-positivos.
O Estratégia MED está aqui para descomplicar esse conceito e ajudar você a aprofundar seus conhecimentos, promovendo uma prática clínica cada vez mais eficaz e segura.
Vamos nessa!
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Definição de Doença Granulomatosa Crônica
A doença granulomatosa crônica (DGC) é uma imunodeficiência primária hereditária rara caracterizada por infecções recorrentes e potencialmente graves, decorrentes de um defeito na capacidade dos fagócitos de destruir microrganismos.
Essa condição ocorre devido a uma alteração no funcionamento do complexo enzimático NADPH oxidase, responsável pela produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), especialmente o ânion superóxido. Essas moléculas são fundamentais para o mecanismo de defesa intracelular utilizado por células fagocíticas, como neutrófilos, monócitos e macrófagos, para eliminar bactérias e fungos.
Na doença granulomatosa crônica, o defeito genético na NADPH oxidase impede a formação adequada dessas espécies reativas de oxigênio. Como consequência, os fagócitos conseguem ingerir os microrganismos, mas não conseguem destruí-los de forma eficaz, favorecendo a persistência das infecções.
Clinicamente, a doença se caracteriza por infecções recorrentes e graves, frequentemente causadas por bactérias e fungos específicos, além da formação de granulomas, que são agregados de células inflamatórias formados como tentativa do organismo de conter os patógenos que não foram eliminados adequadamente.
Assim, a doença granulomatosa crônica representa um distúrbio hereditário da função dos fagócitos, no qual a deficiência na produção de espécies reativas de oxigênio compromete a resposta imunológica inata e predispõe a infecções recorrentes e complicações inflamatórias.
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Fisiopatologia da Doença Granulomatosa Crônica
A fisiopatologia da doença granulomatosa crônica (DGC) resulta de mutações genéticas que comprometem a função do complexo enzimático NADPH oxidase nos fagócitos. Esse complexo é responsável pela produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), fundamentais para a destruição de microrganismos fagocitados.
O NADPH oxidase é formado por múltiplas proteínas. Em repouso, seus componentes encontram-se separados em duas frações: uma fração de membrana, composta por gp91phox e p22phox (citocromo b-245), e uma fração citosólica, formada por p47phox, p67phox e p40phox.
A estabilidade do sistema também depende da proteína EROS, codificada pelo gene CYBC1. Após a fagocitose de microrganismos, as proteínas citosólicas são fosforiladas e se associam aos componentes de membrana, com participação de proteínas reguladoras como Rac2 e Rap1, formando o complexo funcional.
Quando ativado, o complexo desencadeia o burst respiratório, processo em que elétrons são transferidos do NADPH para o oxigênio molecular, gerando ânion superóxido, que posteriormente origina peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila e ácido hipocloroso. Essas moléculas ativam proteases dos grânulos neutrofílicos e promovem a destruição dos microrganismos no fagolisossomo.
Na DGC, defeitos nos componentes do NADPH oxidase impedem a formação adequada dessas espécies reativas, fazendo com que os fagócitos consigam ingerir, mas não consigam destruir eficazmente os patógenos, levando a infecções recorrentes.
Além disso, pacientes com DGC apresentam alterações na resposta imune inata, incluindo menor expressão de receptores como TLRs, receptores do complemento e quimiocinas, prejudicando ativação celular, quimiotaxia e fagocitose.
Também ocorre redução na formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) e resposta inflamatória exacerbada, relacionada à maior ativação de vias inflamatórias, disfunção do inflamassoma e prejuízo na eferocitose, contribuindo para a formação de granulomas característicos da doença.
Manifestações clínicas da Doença Granulomatosa Crônica
As manifestações clínicas da doença granulomatosa crônica (DGC) decorrem principalmente da incapacidade dos fagócitos de destruir microrganismos de forma eficaz, levando a infecções recorrentes, inflamação crônica e formação de granulomas.
Infecções recorrentes
A principal manifestação da DGC são infecções bacterianas e fúngicas recorrentes ou graves. Curiosamente, alguns pacientes podem apresentar poucos sinais clínicos mesmo diante de infecções importantes. Em geral, infecções virais ocorrem normalmente, sem aumento significativo de gravidade.
As infecções bacterianas costumam apresentar febre, dor pleurítica e elevação de marcadores inflamatórios, enquanto as infecções fúngicas podem cursar com pouca febre e discreta leucocitose, dificultando o reconhecimento clínico.
Locais mais frequentemente acometidos
Os sítios mais comuns de infecção incluem:
- Pulmões;
- Pele;
- Linfonodos;
- Fígado.
As infecções graves mais frequentes são:
- Pneumonia (mais comum);
- Abscessos cutâneos ou viscerais;
- Adenite supurativa;
- Osteomielite;
- Bacteremia ou fungemia;
- Infecções cutâneas superficiais, como celulite e impetigo.
Abscessos são particularmente comuns na região perianal e no fígado. Também podem ocorrer gengivite, estomatite, gastroenterite e otite.
Principais microrganismos
Os agentes infecciosos mais frequentemente associados à DGC são bactérias e fungos catalase-positivos, especialmente:
- Aspergillus spp.;
- Staphylococcus aureus;
- Burkholderia cepacia;
- Serratia marcescens;
- Nocardia spp..
Em algumas regiões, Salmonella, Mycobacterium tuberculosis e infecção pelo BCG também podem ocorrer.
Infecções fúngicas, especialmente por Aspergillus, são uma das principais causas de mortalidade. A infecção geralmente começa nos pulmões após inalação de esporos e pode disseminar-se para ossos ou sistema nervoso central.
Manifestações inflamatórias e granulomatosas
Pacientes com DGC também apresentam tendência à formação de granulomas, que podem acometer diversos órgãos, especialmente:
- Trato gastrointestinal;
- Trato geniturinário;
- Pulmões;
- Fígado;
- Retina;
- Ossos.
Essa inflamação persistente está relacionada à dificuldade do organismo em eliminar sinais inflamatórios e células apoptóticas.
Manifestações gastrointestinais
As alterações gastrointestinais são relativamente comuns e podem incluir:
- Dor abdominal;
- Diarreia;
- Colite granulomatosa;
- Proctite;
- Estenoses intestinais;
- Fístulas;
- Obstrução intestinal.
Alguns pacientes apresentam quadro semelhante à doença inflamatória intestinal, podendo mimetizar doença de Crohn.
Comprometimento de órgãos
Diversos órgãos podem ser afetados:
Fígado
- Hepatomegalia;
- Abscessos hepáticos;
- Elevação de enzimas hepáticas;
- Hipertensão portal em casos avançados.
Pulmões
- Infecções recorrentes;
- Bronquiectasias;
- Fibrose pulmona;
- Pneumonite por inalação de esporos fúngicos (mulch pneumonitis).
Trato geniturinário
- Estenoses ureterais ou uretrais;
- Infecções urinárias;
- Granulomas vesicais.
Olhos
- Lesões coriorretinianas, geralmente assintomáticas;
- Ceratite em alguns casos.
Cavidade oral
- Úlceras aftosas recorrentes;
- Periodontite;
- Gengivite.
Pele
- Fotossensibilidade;
- Lesões granulomatosas;
- Vasculite;
- Lúpus cutâneo discoide.
Doenças autoimunes
Distúrbios autoimunes ocorrem com maior frequência, incluindo:
- Lúpus eritematoso sistêmico ou discoide;
- Púrpura trombocitopênica imune;
- Artrite idiopática juvenil;
- Nefropatia por IgA;
- Síndrome antifosfolípide.
Alterações do crescimento
Crianças com DGC frequentemente apresentam retardo de crescimento e falha de ganho ponderal, muitas vezes associadas a inflamação crônica ou doença gastrointestinal. Em muitos casos, o crescimento melhora na adolescência.
Outros achados clínicos
Durante o exame físico, podem ser observados:
- Hepatomegalia;
- Esplenomegalia;
- Linfadenite;
- Cicatrização anormal de feridas;
- Dermatite granulomatosa;
Em resumo, a doença granulomatosa crônica se caracteriza por infecções recorrentes, inflamação granulomatosa e manifestações multissistêmicas, afetando principalmente pulmões, pele, fígado, trato gastrointestinal e linfonodos.
Diagnóstico da Doença Granulomatosa Crônica
O diagnóstico da doença granulomatosa crônica (DGC) deve ser considerado em pacientes com história de infecções recorrentes ou incomumente graves, especialmente abscessos e infecções causadas por microrganismos típicos da doença. Em indivíduos com história familiar de DGC, o rastreamento neonatal ou no início da vida é recomendado.
Testes de função dos neutrófilos
A investigação inicial baseia-se na avaliação da função dos neutrófilos, especificamente na capacidade dessas células de produzir superóxido e outras espécies reativas de oxigênio. Diversos testes podem ser utilizados, incluindo:
- Medição direta da produção de superóxido;
- Ensaio de redução do citocromo c;
- Testes de quimioluminescência;
- Teste de redução do nitroblue tetrazolium (NBT);
- Teste de oxidação da dihidrorodamina 123 (DHR).
Atualmente, o teste da dihidrorodamina (DHR) é o método mais utilizado, devido à sua maior objetividade, facilidade de execução e capacidade de diferenciar as formas ligadas ao X e autossômicas recessivas da doença, além de identificar portadoras. Nesse exame, a dihidrorodamina é captada pelos fagócitos e oxidada em um composto fluorescente quando ocorre atividade normal da NADPH oxidase. A intensidade da fluorescência permite avaliar quantitativamente a produção de espécies reativas de oxigênio e estimar a atividade residual da enzima, o que também possui valor prognóstico.
O teste do NBT é o método mais antigo. Neutrófilos normais reduzem o corante NBT formando precipitado azul-escuro (formazan). Embora seja simples e rápido, é menos preciso e mais dependente da interpretação do examinador.
Testes genéticos
Após a confirmação de alteração funcional dos neutrófilos, recomenda-se a realização de testes genéticos para identificar a mutação responsável. A análise dos genes que codificam as proteínas do complexo NADPH oxidase permite determinar o defeito molecular específico e diferenciar as formas ligadas ao cromossomo X das formas autossômicas recessivas.
Essa identificação genética também possui importância prognóstica, pois certos tipos de mutações estão associados a maior gravidade da doença e menor sobrevida. Além disso, os resultados auxiliam no aconselhamento genético e na decisão sobre terapias como transplante de células hematopoéticas ou terapia gênica.
Diagnóstico pré-natal
Quando a mutação familiar é conhecida, o diagnóstico pode ser realizado ainda durante a gestação por meio de biópsia de vilosidades coriônicas ou amniocentese, com análise genética do feto. Em alguns casos, também pode ser realizado teste funcional de neutrófilos em sangue fetal.
Achados laboratoriais associados
Embora não sejam específicos nem necessários para confirmar o diagnóstico, alguns achados laboratoriais podem estar presentes, como:
- Hipergamaglobulinemia;
- Redução de células B de memória;
- Linfopenia de células T CD4;
- Anemia de doença crônica;
- Elevação de marcadores inflamatórios (VHS e PCR);
- Hipoalbuminemia, especialmente em pacientes com comprometimento gastrointestinal.
Assim, o diagnóstico da DGC baseia-se principalmente na avaliação funcional dos neutrófilos, confirmada por análise genética, associada à história clínica compatível.
Tratamento da Doença Granulomatosa Crônica
O tratamento da doença granulomatosa crônica (DGC) baseia-se principalmente na prevenção de infecções, no tratamento agressivo das infecções quando ocorrem e no manejo das complicações inflamatórias, além da possibilidade de terapias curativas em casos selecionados.
Profilaxia antimicrobiana
A base do manejo da DGC é a profilaxia antimicrobiana contínua, que reduziu significativamente a mortalidade e a frequência de infecções graves nas últimas décadas.
A profilaxia geralmente inclui três componentes principais:
- Antibacteriano: trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), utilizado de forma contínua para prevenir infecções bacterianas.
- Antifúngico: itraconazol, usado para prevenir infecções fúngicas invasivas, especialmente por Aspergillus.
- Imunomodulador: interferon-gama (IFN-γ), administrado por via subcutânea em alguns centros para reduzir a incidência de infecções graves.
Essa combinação pode reduzir drasticamente a frequência de infecções graves em pacientes com DGC.
Tratamento das infecções agudas
Mesmo com profilaxia, infecções potencialmente graves podem ocorrer. Por isso, o diagnóstico precoce e o tratamento agressivo são fundamentais.
O tratamento geralmente inclui:
- Antibioticoterapia e antifúngicos de amplo espectro, iniciados empiricamente após coleta de culturas.
- Terapia parenteral por várias semanas, seguida por tratamento oral prolongado.
- Ajuste do esquema terapêutico conforme o microrganismo identificado.
Em alguns casos específicos podem ser necessárias medidas adicionais, como:
- Tratamento cirúrgico de infecções localizadas, especialmente infecções fúngicas refratárias.
- Corticosteroides associados a antimicrobianos em situações específicas, como abscessos hepáticos ou pneumonite associada à DGC.
- Transfusões de granulócitos em infecções graves refratárias, embora seu uso seja limitado devido ao risco de aloimunização.
Tratamento das manifestações inflamatórias
Além das infecções, muitos pacientes desenvolvem complicações inflamatórias, como colite, estenoses gastrointestinais ou lesões granulomatosas.
O tratamento geralmente inclui:
- Corticosteroides sistêmicos, que são a terapia mais utilizada para controlar inflamação e granulomas.
- Medicamentos poupadores de corticoide, como azatioprina ou derivados da sulfassalazina, especialmente em doença intestinal.
Outras terapias imunomoduladoras podem ser usadas em casos selecionados, como talidomida ou fatores estimuladores de colônias.
Importante destacar que inibidores do TNF-α geralmente são evitados, pois aumentam significativamente o risco de infecções graves nesses pacientes.
Terapias curativas
A única terapia considerada curativa estabelecida para a DGC é o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH).
O transplante pode restaurar a função normal dos fagócitos e apresenta taxas de sobrevida superiores a 80–90%, especialmente quando realizado em pacientes jovens e antes do desenvolvimento de complicações graves.
Outra abordagem em desenvolvimento é a terapia gênica, que busca corrigir o defeito genético nas células hematopoéticas do paciente. Embora ainda esteja em investigação, essa estratégia apresenta resultados promissores em estudos recentes.
De olho na prova!
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GO – Secretaria de Estado da Saúde de Goiás – SES GO – 2022 – Residência (Acesso Direto)
A doença granulomatosa crônica da infância é uma imunodeficiência hereditária, geralmente ligada ao cromossoma X. As crianças frequentemente podem ser infectadas por fungos. Dentre esses, o mais comum é:
A) candida albicans.
B) aspergilus fumigatus.
C) torulepsis glabrata.
D) criptococos neoformans.
Comentário da questão:
Olá coruja,
A doença granulomatosa crônica é uma condição genética que se manifesta por formação de granulomas, infecções fúngicas e bacterianas recorrentes, que pode causar risco de vida. Ocorrem defeitos no complexo fagocítico nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidase (phox) que resultam em incapacidade de destruir certos microorganismos.
O diagnóstico dessa condição é feito com teste de função de neutrófilos para produção de superóxido . A genotipagem pode determinar o defeito molecular exato.
As infecções mais comuns ocorrem em pulmões, pele, linfonodos e fígado.
A formação de granulomas nos pulmões e nos tratos gastrointestinal e geniturinário podem ser muito deletérias ao paciente. Cerca de 30 a 40% dos paciente apresentam colite.
Os principais agentes envolvidos nas infecções são: espécies de Aspergillus, Staphylococcus aureus, Burkholderia ( Pseudomonas ) cepacia, Serratia marcescens,e espécies de Nocardia.
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Referências
Lent-Schochet D, Jialal I. Chronic Granulomatous Disease. [Updated 2022 Dec 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493171/
Christa S Zerbe, MD, MSBeatriz E Marciano, MDSteven M Holland, MD. Chronic granulomatous disease: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
Beatriz E Marciano, MDChrista S Zerbe, MD, MSSteven M Holland, MD. Chronic granulomatous disease: Treatment and prognosis. UpToDate, 2025. Disponível em: UpToDate
