E aí, doc! Vamos falar sobre mais um tema importante? Agora, vamos comentar sobre microangiopatia trombótica (MAT), um conjunto de doenças que compartilham características clínicas marcantes, podendo ser identificadas através de uma avaliação clínica cuidadosa.
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Vamos nessa?
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Definição de Microangiopatia trombótica
A microangiopatia trombótica (MAT) é um grupo diversificado de doenças que compartilham características clínicas e histopatológicas, sendo marcadas pela presença de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia consumptiva e lesão orgânica, geralmente causadas por dano ao endotélio e oclusão dos vasos sanguíneos.
As condições associadas à MAT podem incluir infecções, gravidez, doenças autoimunes, hipertensão maligna, entre outras. Embora tradicionalmente a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e a síndrome hemolítico-urêmica (SHU) sejam consideradas formas primárias de MAT, a doença é frequentemente desencadeada por estados patológicos coexistentes.
Nos últimos anos, avanços significativos na compreensão dos mecanismos patogênicos que impulsionam a MAT, assim como no desenvolvimento de tratamentos direcionados, têm resultado em melhorias expressivas nos resultados clínicos dos pacientes, reduzindo a morbidade e a mortalidade associadas à condição.
Púrpura Trombocitopênica Trombótica: deficiência de ADAMTS13 e formação de microtrombos
A Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT) é uma microangiopatia trombótica rara caracterizada pela formação de microtrombos em pequenas arteríolas e capilares, principalmente devido à deficiência severa da protease ADAMTS13. Essa enzima é crucial para a clivagem dos multímeros ultra grandes do fator von Willebrand (VWF), que são liberados em situações de alto estresse hemodinâmico.
Quando a atividade de ADAMTS13 está reduzida para menos de 10% do normal, esses multímeros de VWF acumulam-se na superfície endotelial dos vasos, promovendo a agregação de plaquetas e formando microtrombos. Esses trombos obstruem o fluxo sanguíneo em pequenos vasos, causando isquemia tecidual e disfunção orgânica.
A PTT pode ser desencadeada por uma variedade de fatores, incluindo infecções, gravidez e cirurgia. A deficiência de ADAMTS13 pode ser adquirida, geralmente por meio da formação de autoanticorpos contra a enzima (PTT imune), ou hereditária, devido a mutações genéticas. A forma imune da doença é mais comum e requer tratamento imediato para evitar complicações graves, como falência multiorgânica e morte.
Fisiopatologia da Púrpura Trombocitopênica Trombótica
ADAMTS13 é sintetizada principalmente nas células estreladas hepáticas, embora também possa ser produzida por células endoteliais e megacariócitos. Sua função principal é clivar os multímeros ultra grandes do fator von Willebrand (VWF) em fragmentos menores e menos reativos, impedindo assim que eles se acumulem na superfície endotelial e desencadeiam a formação de trombos.
Quando a protease está severamente deficiente, os multímeros de VWF se acumulam, especialmente em áreas de alto estresse de cisalhamento, como arteríolas e capilares. Isso leva à ativação plaquetária, à formação de microtrombos e ao consumo de plaquetas, resultando em trombocitopenia. O dano endotelial que acompanha a formação desses trombos pode resultar em isquemia tecidual e falência de múltiplos órgãos.
Na PTT imune, a deficiência de ADAMTS13 é causada por auto anticorpos inibitórios, que impedem sua função normal. Esses anticorpos podem ser gerados por infecções, gravidez ou outras condições inflamatórias. Em contraste, a PTT hereditária é causada por mutações no gene ADAMTS13, resultando em deficiência enzimática crônica.
Manifestações clínicas da Púrpura Trombocitopênica Trombótica
A apresentação clínica da PTT é caracterizada pela anemia hemolítica microangiopática (MAHA), trombocitopenia e sintomas relacionados à disfunção orgânica. A MAHA é resultado da fragmentação mecânica das hemácias ao passarem pelos microtrombos nos pequenos vasos. Isso leva à formação de esquistócitos, fragmentos característicos de glóbulos vermelhos, que são detectados em esfregaços de sangue periférico. Pacientes com PTT apresentam anemia devido à destruição acelerada de hemácias.
A trombocitopenia ocorre devido ao consumo excessivo de plaquetas nos microtrombos formados nos capilares. Além da queda no número de plaquetas, os pacientes podem apresentar sintomas como equimoses, petéquias e sangramentos mucosos.
As manifestações neurológicas são proeminentes na PTT e variam de cefaleia e confusão a sintomas mais graves, como convulsões, acidente vascular cerebral e coma. Essas manifestações estão relacionadas à obstrução microvascular no sistema nervoso central. Outros órgãos podem ser afetados, como o coração (levando à síndrome coronariana aguda) e o trato gastrointestinal (com dor abdominal e diarreia sanguinolenta).
Comprometimento Sistêmico e Função Renal na PTT
Uma característica marcante da PTT é a relativa preservação da função renal, o que a diferencia de outras microangiopatias trombóticas, como a síndrome hemolítico-urêmica (SHU).
Embora trombos sejam observados nos rins de pacientes com PTT, a disfunção renal grave é rara. No entanto, em outros órgãos, como o cérebro, coração, pele e trato gastrointestinal, microtrombos podem causar isquemia tecidual significativa e falência orgânica.
Em autópsias de pacientes com PTT, observa-se a presença de microtrombos em quase todos os órgãos, revelando o impacto sistêmico da doença. O envolvimento neurológico e cardíaco tende a ser mais grave, enquanto o comprometimento renal, quando presente, é menos pronunciado comparado a outras síndromes trombóticas.
Síndrome Hemolítico-Urêmica
A Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) é outra microangiopatia trombótica, com maior envolvimento renal do que a PTT. A SHU é comumente associada à infecção por Escherichia coli produtora de toxina Shiga (SHU-ST).
A toxina Shiga, liberada por certas cepas de E. coli, induz a apoptose das células endoteliais renais, levando à formação de trombos nos glomérulos renais. Isso resulta em insuficiência renal aguda, uma característica central da SHU.
Os pacientes com SHU apresentam anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e lesão renal aguda grave, frequentemente necessitando de diálise. A SHU afeta principalmente crianças, mas também pode ocorrer em adultos, especialmente em surtos associados à ingestão de alimentos contaminados, como carne malcozida ou produtos agrícolas não higienizados.
Fisiopatologia da SHU Mediada por Complemento
Além da forma induzida pela toxina Shiga, a SHU pode ser mediada por uma desregulação do sistema complemento, chamada de SHU mediada por complemento (CM-TMA). Nessa condição, há mutações nos genes que regulam a via alternativa do complemento, como os genes do fator H, fator I, C3 e CD46.
A perda dessas proteínas reguladoras permite a ativação descontrolada do complemento, que ataca o endotélio, resultando na formação de trombos e subsequente lesão tecidual, particularmente nos rins.
A desregulação do complemento na SHU mediada por complemento pode ser herdada ou adquirida. A forma adquirida é frequentemente associada à presença de autoanticorpos contra as proteínas reguladoras do complemento, como o fator H, enquanto a forma hereditária é causada por mutações nos genes que codificam essas proteínas.
Manifestações clínicas da Síndrome Hemolítico-Urêmica
Os pacientes com SHU apresentam sinais e sintomas relacionados à lesão renal aguda, como hematúria, proteinúria e insuficiência renal, além de MAHA e trombocitopenia. A lesão renal é uma característica proeminente da SHU, e muitos pacientes requerem terapia de substituição renal, como a diálise. Além do comprometimento renal, pacientes com SHU podem apresentar sintomas gastrointestinais, como diarreia sanguinolenta, especialmente nos casos induzidos por toxina Shiga.
Embora o comprometimento renal seja o foco principal, a SHU também pode causar lesões em outros órgãos. A obstrução microvascular pode ocorrer no cérebro, coração e trato gastrointestinal, levando a complicações neurológicas e cardíacas, como observadas na PTT.
Diagnóstico diferencial e laboratorial entre PTT e SHU
A diferenciação entre PTT e SHU é feita com base no quadro clínico e nos achados laboratoriais. Enquanto a PTT é marcada por um comprometimento neurológico proeminente e mínima disfunção renal, a SHU destaca-se pela severa lesão renal aguda. Os exames laboratoriais são essenciais para o diagnóstico.
Na PTT, a atividade de ADAMTS13 é reduzida para menos de 10%, enquanto, na SHU, há uma avaliação de proteínas do complemento para investigar mutações ou a presença de autoanticorpos.
O esfregaço de sangue periférico em ambas as condições mostrará a presença de esquistócitos, confirmando a presença de MAHA. Exames de função renal e urinálise são fundamentais na avaliação da SHU, enquanto a dosagem de ADAMTS13 é crucial para o diagnóstico de PTT.
Tratamento da PTT e SHU
O tratamento da PTT inclui plasmaférese, que remove os autoanticorpos contra ADAMTS13 e restaura os níveis da protease. Corticosteróides também são utilizados para suprimir a resposta imunológica.
Recentemente, o uso de caplacizumabe, um inibidor do fator von Willebrand, mostrou eficácia ao bloquear a interação entre o VWF e as plaquetas, prevenindo a formação de novos trombos.
Na SHU mediada por complemento, o tratamento de escolha é o eculizumabe, um inibidor do complemento que bloqueia a ativação descontrolada da via alternativa do complemento.
Nos casos de SHU induzida pela toxina Shiga, o manejo envolve suporte clínico intensivo, incluindo controle da função renal e terapia de reposição renal, quando necessário.
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Referências
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James N George, MDCarla M Nester, MD, MSA, FASN. Diagnostic approach to suspected TTP, HUS, or other thrombotic microangiopathy (TMA). UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
POLITO, Maria Goretti; MASTROIANNI, Gianna; KIRSZTAJN, Lauro. Microangiopatias trombóticas: púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítico-urêmica. Jornal Brasileiro de Nefrologia, São Paulo, v. 32, n. 3, p. 303-315, 2010. Disponível em: https://www.sbn.org.br/jbn. Acesso em: 29 de Setembro de 2024.
