E aí, doc! Bora conhecer mais um tema importante? O destaque de hoje é a Síndrome de Silver-Russell, uma condição genética rara que afeta o crescimento e pode se manifestar com baixa estatura, assimetria corporal e dificuldades alimentares desde os primeiros anos de vida.
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Definição de Síndrome de Silver-Russel
A síndrome de Silver-Russell (SRS) é uma condição clínica heterogênea caracterizada por restrição de crescimento intrauterino severa, crescimento pós-natal deficiente, características craniofaciais típicas, como face em formato triangular e testa ampla, assimetria corporal e diversas malformações menores. Ao longo da infância e adolescência, a expressão fenotípica tende a mudar, tornando-se mais sutil, especialmente no que diz respeito às características faciais e à assimetria.
Do ponto de vista molecular, a causa mais comum da SRS é a hipometilação da região distal do cromossomo 11p15 (ICR1), responsável pela regulação de genes importantes no crescimento. Essa mesma região, quando sofre hipermetilação, está associada à síndrome de Beckwith-Wiedemann, que se manifesta com fenótipo oposto, caracterizado por crescimento excessivo.
A SRS apresenta heterogeneidade genética, com diferentes subtipos identificados com base na alteração genética envolvida:
- SRS1: hipometilação no locus ICR1 do cromossomo 11p15.
- SRS2: disomia uniparental materna do cromossomo 7.
- SRS3: mutações no gene IGF2, localizado em 11p15.
- SRS4: mutações no gene PLAG1, no cromossomo 8q12.
- SRS5: mutações no gene HMGA2, localizado em 12q14.
Essas diferentes causas genéticas reforçam a complexidade da síndrome e a necessidade de abordagem individualizada para o diagnóstico e manejo dos pacientes.
Epidemiologia da Síndrome de Silver-Russel
A Síndrome de Silver-Russell (SSR) é uma condição genética rara, com prevalência estimada entre 1 a cada 30.000 a 100.000 nascidos vivos. Essa variação se deve à heterogeneidade clínica da síndrome, que pode dificultar o diagnóstico, especialmente nos casos com manifestações leves. A distribuição por sexo é equilibrada, e a maioria dos dados disponíveis provém de países com maior acesso a exames genéticos, o que pode limitar a representatividade global.
Apesar dos avanços nos testes moleculares, cerca de 30% dos casos ainda não apresentam etiologia genética definida, o que destaca a relevância do diagnóstico clínico baseado em critérios fenotípicos.
Entre os mecanismos moleculares já identificados, a perda de metilação na região 11p15 (11p15 LOM) ocorre em aproximadamente 30% a 60% dos casos, enquanto a disomia uniparental materna do cromossomo 7 (matUPD7) está presente em 5% a 10% dos pacientes.
Características clínicas da Síndrome de Silver-Russel
A Síndrome de Silver-Russell (SSR) caracteriza-se por um conjunto de manifestações clínicas que se iniciam precocemente, com retardo de crescimento intrauterino e pós-natal como sinais centrais.
As crianças afetadas frequentemente apresentam face triangular, testa proeminente, queixo pequeno e pontiagudo, além de boca fina e estreita. Essas características faciais são marcantes nos primeiros anos de vida, mas tendem a se atenuar com o tempo.
Outras alterações comuns incluem assimetria corporal, clinodactilia do quinto dedo, camptodactilia, anomalias genitais em meninos e baixa estatura, mesmo com uso de hormônio do crescimento. Dificuldades alimentares são frequentes, com relatos de sucção ineficaz, recusa alimentar, alimentação lenta e baixa ingestão calórica. Além disso, complicações gastrointestinais, como refluxo gastroesofágico e esofagite, são observadas em grande parte dos pacientes.
O desenvolvimento neuropsicomotor pode apresentar atrasos, especialmente na coordenação motora global e na fala, sendo a apraxia de fala uma manifestação possível. Apesar disso, a inteligência costuma estar dentro da normalidade, embora dificuldades leves de aprendizagem e sinais de transtorno do espectro autista possam ocorrer em alguns casos.
Com o avanço da idade, muitas das características fenotípicas típicas da infância se tornam menos evidentes, o que pode dificultar o diagnóstico clínico na vida adulta. Ainda assim, sinais como macrocefalia relativa, testa larga e alterações nas orelhas podem persistir.
Em adultos, há maior prevalência de alterações metabólicas, como intolerância à glicose, hipertensão e dislipidemias, reforçando a necessidade de seguimento clínico contínuo e abordagem multidisciplinar.
Diagnóstico da Síndrome de Silver-Russel
O diagnóstico da Síndrome de Silver-Russell (SRS) combina avaliação clínica e investigação genética, devido à sua natureza heterogênea. Aproximadamente 60% dos casos são confirmados por testes moleculares.
A principal alteração encontrada é a hipometilação da região 11p15.5 (ICR1), presente em 35% a 67% dos indivíduos, seguida pela disomia uniparental materna do cromossomo 7 (upd(7)mat), observada em 7% a 10%. Há ainda casos menos frequentes com duplicações, deleções ou translocações nas regiões 11p15.5 ou no cromossomo 7, além de variantes em genes como CDKN1C, IGF2, PLAG1 e HMGA2.
Cerca de 30% a 40% dos pacientes que atendem aos critérios clínicos do sistema NH-CSS não apresentam alterações genéticas detectáveis. Os critérios clínicos clássicos incluem: baixo peso ao nascer, crescimento pós-natal insuficiente, preservação do perímetro cefálico, fenótipo facial típico e assimetria corporal. Dificuldades alimentares também são comuns e ajudam na identificação de casos limítrofes.
Do ponto de vista radiográfico, não há achados exclusivos da síndrome, mas algumas alterações, como clinodactilia, hipoplasia de falanges e atraso na maturação óssea, são sugestivas entre 2 e 10 anos.
Técnicas como MLPA específica para metilação e pirosequenciamento são utilizadas para investigar alterações epigenéticas. Diante da variabilidade fenotípica e genética, o diagnóstico deve considerar tanto os sinais clínicos quanto a análise molecular detalhada.
Manejo da Síndrome de Silver-Russel
O encaminhamento precoce ao endocrinologista é fundamental, e o uso do hormônio do crescimento pode ser indicado. A hipoglicemia, comum na síndrome, deve ser prevenida ou tratada de forma agressiva.
As dificuldades alimentares são tratadas com estratégias como suplementação nutricional e calórica, medicamentos para refluxo gastroesofágico, terapias para dificuldades orais e aversão alimentar, uso de estimulantes de apetite como a cipro-heptadina e, quando necessário, alimentação por sonda enteral.
Desigualdades no comprimento dos membros inferiores maiores que 2 cm requerem intervenção, sendo a distração osteogênica a abordagem preferencial em crianças mais velhas. Alterações craniofaciais, como micrognatia severa ou fissura palatina, devem ser tratadas por equipes especializadas.
Casos de criptorquidia ou hipospádia em meninos exigem avaliação urológica, assim como alterações genitourinárias em meninas ou genitais ambíguos devem ser encaminhados a centros especializados em distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS).
Atrasos no desenvolvimento são tratados com terapias física, ocupacional, fonoaudiológica e apoio educacional individualizado. O suporte psicológico pode ser necessário para questões psicossociais e de imagem corporal.
A vigilância contínua inclui monitoramento da velocidade de crescimento, glicemia e cetonúria, especialmente em lactentes e crianças com risco de hipoglicemia. A avaliação nutricional e da ingestão oral deve ser feita em cada consulta, com ajuste na nutrição enteral, se indicado. É essencial monitorar o crescimento assimétrico dos membros, sinais de puberdade precoce, escoliose, alterações dentárias, geniturinárias e do desenvolvimento da fala.
Deve-se evitar o jejum prolongado em crianças pequenas, assim como cirurgias eletivas quando possível, devido ao risco aumentado de hipoglicemia, hipotermia, dificuldades na cicatrização e na intubação.
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Referências
SAAL, Howard M.; HARBISON, Madeleine D.; NETCHINE, Irene. Silver-Russell Syndrome (Synonym: Russell-Silver Syndrome). 2002. Última atualização em 9 jan. 2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1324/. Acesso em: 16 abr. 2025.
Erick J Richmond Padilla, MDAlan D Rogol, MD, PhD. Causes of short stature. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate
