Olá, querido doutor e doutora! O tamoxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio amplamente utilizado no tratamento e na prevenção do câncer de mama hormônio receptor positivo. Sua ação envolve antagonismo estrogênico no tecido mamário e atividade agonista parcial em outros tecidos, o que explica tanto seus benefícios terapêuticos quanto seu perfil de efeitos adversos.
Não existe antídoto específico para superdosagem, sendo o manejo baseado em suporte clínico e monitorização.
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O que é o Tamoxifeno
O tamoxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio pertencente à classe dos antiestrogênios não esteroidais, utilizado principalmente no tratamento e na prevenção do câncer de mama hormônio receptor positivo. Atua por competição com o estrogênio pelo receptor estrogênico, promovendo modulação dependente do tecido.
Mecanismo de ação
Interação com o receptor de estrogênio
O tamoxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) que compete com o estrogênio endógeno pela ligação ao receptor estrogênico nuclear. Após essa ligação, ocorre modificação conformacional do receptor, alterando a regulação da transcrição gênica dependente de estrogênio.
Efeito no tecido mamário
No tecido mamário, exerce atividade antagonista, reduzindo a sinalização proliferativa mediada pelo receptor de estrogênio. Essa inibição da transcrição de genes estrogênio dependentes está associada à diminuição do crescimento tumoral em neoplasias hormônio receptor positivas.
Efeito em outros tecidos
Em tecidos como o endométrio, pode apresentar atividade agonista parcial, estimulando vias estrogênio dependentes. Esse comportamento explica o aumento da incidência de alterações endometriais e neoplasias uterinas descritas durante o uso prolongado.
Metabólitos ativos e biotransformação
A atividade clínica do tamoxifeno depende de sua metabolização hepática, gerando metabólitos ativos como 4-hidroxitamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno e especialmente endoxifeno, que apresentam afinidade relevante pelo receptor estrogênico. A conversão envolve múltiplas enzimas do citocromo P450, com destaque para o CYP2D6, influenciando a exposição sistêmica ao metabólito ativo e a resposta terapêutica.
Indicações Clínicas
Indicações aprovadas
O tamoxifeno é indicado para terapia adjuvante do câncer de mama hormônio receptor positivo em adultos, com evidência robusta de benefício clínico. Também é aprovado para redução do risco de câncer de mama em mulheres de alto risco e para redução do risco de doença invasiva após tratamento de carcinoma ductal in situ.
Na doença metastática, é utilizado em câncer de mama avançado, com evidência favorável à eficácia.
Terapia adjuvante em contextos específicos
Em mulheres na pré-menopausa com câncer de mama hormônio receptor positivo, pode ser utilizado isoladamente ou em associação com supressão ovariana. Também é empregado como opção em esquemas prolongados de terapia endócrina.
Terapia neoadjuvante
Pode ser utilizado como tratamento pré-operatório em mulheres na pós-menopausa com doença hormônio receptor positiva, com duração geralmente de alguns meses antes da cirurgia.
Outras indicações descritas
Incluem:
- Mastalgia;
- Ginecomastia associada a terapia antiandrogênica;
- Infertilidade associada à oligospermia;
- Câncer endometrial avançado ou recorrente;
- Uso em câncer de ovário avançado em situações selecionadas;
- Redução do risco de câncer contralateral.
Algumas dessas aplicações não possuem aprovação formal, mas apresentam evidência clínica favorável segundo os dados disponíveis.
Profilaxia em alto risco
Em mulheres com risco aumentado para câncer de mama, o tamoxifeno pode ser utilizado por período definido para redução da incidência de neoplasia invasiva, sendo necessário balancear benefícios e riscos, especialmente tromboembólicos e uterinos.
Posologia e estratégias de duração
Dose padrão na terapia adjuvante
Na terapia adjuvante do câncer de mama, a dose habitual é 20 mg por via oral uma vez ao dia. Doses de 20 a 40 mg ao dia podem ser utilizadas, porém não há evidência de benefício clínico adicional com doses superiores a 20 mg diários na maioria dos cenários.
A duração tradicional é de 5 anos, podendo ser estendida até 10 anos, conforme estratégia individualizada de terapia endócrina prolongada.
Estratégias de terapia estendida
As abordagens possíveis incluem:
- Tamoxifeno por 2 a 3 anos seguido de inibidor de aromatase por 7 a 8 anos;
- Tamoxifeno por 5 anos seguido de inibidor de aromatase por mais 5 anos;
- Tamoxifeno por 10 anos, especialmente em mulheres na pré-menopausa ou naquelas que não toleram inibidores de aromatase.
A decisão deve considerar status menopausal, tolerabilidade e risco de recorrência.
Pré-menopausa com supressão ovariana
Em mulheres na pré-menopausa com doença hormônio receptor positiva, pode ser administrado 20 mg ao dia por 5 anos, associado à supressão da função ovariana por análogo de GnRH, ooforectomia bilateral ou radioterapia ovariana.
Doença metastática
Na doença avançada, utilizam-se 20 a 40 mg ao dia, sendo que doses acima de 20 mg devem ser divididas em duas administrações. Não há evidência consistente de maior eficácia com doses superiores.
Neoadjuvância
Em mulheres na pós-menopausa com tumor hormônio receptor positivo, pode ser empregado 20 mg ao dia por 3 a 6 meses antes da cirurgia.
Carcinoma ductal in situ
Após cirurgia e radioterapia, a dose recomendada é 20 mg ao dia por 5 anos. Há também esquemas com dose reduzida de 5 mg ao dia por 3 anos descritos em determinados contextos.
Profilaxia em alto risco
Para redução do risco de câncer de mama em mulheres de alto risco, a posologia usual é 20 mg ao dia por 5 anos, não havendo dados que sustentem uso por períodos mais longos nessa indicação.
Ajustes conforme CYP2D6
A metabolização pelo CYP2D6 influencia a formação do metabólito ativo endoxifeno. Em metabolizadores intermediários ou quando inibidores do CYP2D6 não podem ser evitados, pode-se considerar aumento da dose para 40 mg ao dia, embora doses mais altas não normalizem completamente a concentração de endoxifeno em metabolizadores pobres.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, o tamoxifeno apresenta boa absorção. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima é de aproximadamente 5 horas em adultos. A presença de alimentos não exerce efeito clinicamente significativo sobre sua absorção.
Distribuição e metabolismo
O metabolismo ocorre predominantemente no fígado. O fármaco é extensamente biotransformado por múltiplas enzimas do citocromo P450, incluindo CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6, além de enzimas de conjugação como SULT1A1, UGT2B7 e UGT1A4.
São formados metabólitos ativos, com destaque para:
- N-desmetiltamoxifeno;
- 4-hidroxitamoxifeno;
- Endoxifeno, considerado o principal metabólito ativo do ponto de vista clínico.
A atividade terapêutica está fortemente relacionada à conversão para endoxifeno, cuja formação depende da atividade do CYP2D6.
Eliminação
A excreção ocorre predominantemente por via fecal, representando cerca de 65% da eliminação, com menos de 30% excretado na forma inalterada.
Meia-vida
O tamoxifeno apresenta meia-vida de eliminação de aproximadamente 5 a 7 dias. Seu metabólito ativo N-desmetiltamoxifeno possui meia-vida mais prolongada, em torno de 14 dias, contribuindo para o acúmulo plasmático com uso contínuo.
Monitorização
Avaliação clínica inicial
Antes do início da terapia, recomenda-se realizar exame clínico das mamas e mamografia basal, além de avaliação ginecológica inicial. Em mulheres com potencial reprodutivo, deve-se descartar gestação antes da introdução do tratamento.
Monitorização laboratorial
Durante o uso, é indicada avaliação periódica de:
- Hemograma completo, devido ao risco de trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia;
- Função hepática incluindo transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina, pela possibilidade de alterações hepáticas;
- Cálcio sérico, especialmente nas primeiras semanas em pacientes com metástases ósseas, pelo risco de hipercalcemia;
- Perfil lipídico, com monitorização de colesterol e triglicerídeos.
Monitorização óssea
Em mulheres na pré-menopausa, pode ocorrer redução da densidade mineral óssea. Recomenda-se avaliação basal e acompanhamento periódico com densitometria óssea, conforme risco clínico.
Monitorização ginecológica
Deve-se realizar avaliação ginecológica anual, com atenção a sinais de hiperplasia endometrial, pólipos ou neoplasia uterina. Não há evidência que sustente rastreamento endometrial de rotina em mulheres assintomáticas, porém sintomas como sangramento uterino anormal exigem investigação imediata.
Monitorização oftalmológica
Foram descritas alterações retinianas e maculopatia associadas ao uso prolongado. Recomenda-se avaliação oftalmológica basal e acompanhamento periódico, incluindo fundoscopia e, quando indicado, tomografia de coerência óptica.
Vigilância tromboembólica
É necessária atenção para sinais de trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidente vascular cerebral, especialmente em pacientes com fatores de risco adicionais ou uso concomitante de quimioterapia.
Ajuste de dose
Insuficiência hepática
Em comprometimento leve a moderado, geralmente não é necessário ajuste inicial. A segurança em insuficiência hepática grave não é bem estabelecida, devendo-se avaliar risco e benefício individualmente.
Metabolização pelo CYP2D6
A atividade do CYP2D6 influencia a formação do metabólito ativo endoxifeno.
- Metabolizadores normais ou ultrarrápidos: dose habitual de 20 mg ao dia;
- Metabolizadores intermediários ou quando inibidores do CYP2D6 não podem ser evitados: pode-se considerar aumento para 40 mg ao dia;
- Metabolizadores pobres: o aumento de dose pode elevar concentrações plasmáticas, mas não normaliza completamente os níveis de endoxifeno.
Contraindicações
Hipersensibilidade
O tamoxifeno é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade ao fármaco ou a qualquer componente da formulação, incluindo relatos de angioedema e reações cutâneas graves.
História de eventos tromboembólicos em contexto de redução de risco
Quando a indicação é redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco ou redução do risco de doença invasiva após tratamento de carcinoma ductal in situ, o uso é contraindicado em pacientes com:
- História prévia de trombose venosa profunda;
- História prévia de embolia pulmonar.
Nesses cenários preventivos, o risco tromboembólico supera o benefício esperado.
Uso concomitante com anticoagulantes cumarínicos
É contraindicado o uso concomitante com anticoagulantes do tipo cumarínico, incluindo varfarina, quando a indicação for redução de risco de câncer de mama ou após tratamento de carcinoma ductal in situ.
Gestação
O tamoxifeno está associado a risco fetal, sendo contraindicado durante a gestação. Mulheres em idade fértil devem utilizar contracepção não hormonal eficaz durante o tratamento e por período após sua suspensão.
Efeitos adversos
Efeitos frequentes
Os eventos mais comuns estão relacionados à modulação estrogênica sistêmica, incluindo:
- Ondas de calor;
- Irregularidade menstrual ou amenorreia;
- Corrimento vaginal;
- Náuseas e retenção hídrica.
Eventos graves
O tratamento está associado a aumento do risco de:
- Trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
- Acidente vascular cerebral;
- Câncer endometrial, especialmente com uso prolongado;
- Catarata e alterações retinianas.
Outras alterações relevantes
Podem ocorrer elevação de enzimas hepáticas, citopenias, hipercalcemia em pacientes com metástases ósseas e, raramente, reações cutâneas graves.
Toxicologia e Superdosagem
Perfil toxicológico
O tamoxifeno pertence à classe dos moduladores seletivos do receptor de estrogênio. A toxicidade decorre de seus efeitos sobre receptores estrogênicos em diferentes tecidos. Superdosagens são raras, porém eventos adversos são frequentes com uso terapêutico prolongado.
Em doses significativamente elevadas, foram descritos efeitos neurológicos, incluindo:
- Tremor;
- Hiperreflexia;
- Instabilidade da marcha;
- Convulsões;
- Tontura.
Também foram observadas alterações eletrocardiográficas, especialmente prolongamento do intervalo QT.
Faixa terapêutica
A dose usual em adultos é de 20 a 40 mg ao dia. Doses muito superiores às recomendadas foram associadas a manifestações neurológicas e alterações de repolarização cardíaca.
Conduta na superdosagem
Não existe antídoto específico. O manejo é suporte clínico e sintomático.
- Monitorização cardíaca contínua se houver prolongamento do QT;
- Correção de distúrbios eletrolíticos;
- Tratamento de convulsões com benzodiazepínicos, se necessário;
- Tratamento de eventos tromboembólicos conforme protocolos usuais.
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Referências bibliográficas
- DYNAMED. Tamoxifen Citrate. Ipswich, MA: EBSCO Information Services.
