Resumo sobre Varfarina: classificação, mecanismo de ação e mais!

E aí, doc! Vamos falar sobre mais um assunto? Agora vamos comentar sobre a Varfarina, um dos principais anticoagulantes.

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Visão geral da Varfarina

A varfarina é um anticoagulante oral amplamente utilizado, pertencente à classe dos antagonistas da vitamina K (AVKs), também conhecidos como cumarinas. Além da varfarina, outros AVKs incluem acenocumarol, fenprocumon e fluindiona. 

Na década de 1950, os anticoagulantes orais, incluindo a varfarina, se tornaram fundamentais na prevenção de doenças tromboembólicas, sendo administrados a milhares de pacientes anualmente. A varfarina é considerada o protótipo dos anticoagulantes orais e continua sendo um dos mais prescritos devido à sua eficácia comprovada ao longo dos anos. Apesar dos desafios no seu uso, a varfarina permanece uma opção vital para muitos pacientes.

Esses medicamentos desempenham um papel crucial em diversos cenários clínicos, especialmente na prevenção de doenças tromboembólicas, como a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar.

O uso de AVKs apresenta desafios significativos devido à sua estreita faixa terapêutica, que exige monitoramento constante e ajuste cuidadoso da dosagem. Vários fatores podem influenciar a dosagem necessária, incluindo interações medicamentosas, dieta e variação genética.

A ingestão de vitamina K através da dieta pode impactar a eficácia dos AVKs, já que a vitamina K é essencial para o processo de coagulação. Além disso, diferenças genéticas no metabolismo da varfarina e da vitamina K entre os indivíduos podem afetar a resposta ao tratamento.

Mecanismo de ação da Varfarina

A varfarina e os antagonistas da vitamina K (AVKs) atuam bloqueando a função do complexo da vitamina K epóxido redutase no fígado. Este complexo é responsável por reciclar a vitamina K entre suas formas reduzida e epóxido. A depleção da forma reduzida da vitamina K impede a gama carboxilação dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, que inclui os fatores II, VII, IX e X. 

Sem a gama carboxilação, esses fatores, embora imunologicamente detectáveis, não conseguem se ligar adequadamente às membranas de cálcio e fosfolipídios, essenciais para sua função hemostática.

A gama carboxilação de resíduos de ácido glutâmico ocorre durante a síntese de proteínas, não afetando as proteínas já existentes. Dessa forma, o efeito anticoagulante dos AVKs é retardado até que os fatores de coagulação previamente sintetizados sejam eliminados da circulação. 

A eficácia clínica dos AVKs depende da depleção dos fatores X e II (protrombina), sendo que o fator II possui a meia-vida mais longa (aproximadamente três dias). Assim, o efeito anticoagulante desejado não é alcançado antes de três dias após o início do medicamento, apesar do prolongamento inicial do tempo de protrombina (TP) devido à depleção do fator VII, que tem uma meia-vida curta (quatro a seis horas).

Os AVKs também inibem a carboxilação gama dependente de vitamina K dos fatores anticoagulantes proteína S e proteína C, que inibem os fatores VIII e V ativados. Isso pode resultar em um efeito procoagulante transitório durante os primeiros dias de uso da varfarina, o que raramente tem significância clínica, exceto em casos de pacientes que recebem doses de carga de varfarina e podem desenvolver necrose cutânea induzida por varfarina, especialmente aqueles com deficiência hereditária de proteína C.

Farmacocinética e farmacodinâmica da Varfarina

A varfarina, administrada por via oral, é rapidamente e quase completamente absorvida pelo trato gastrintestinal, embora a presença de alimentos possa reduzir essa absorção. A concentração máxima no sangue é alcançada cerca de uma hora após a ingestão, mas o efeito farmacológico máximo ocorre aproximadamente 48 horas depois. Após a absorção, a varfarina liga-se fortemente à albumina plasmática, influenciando sua distribuição no organismo. 

A varfarina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, R e S, sendo a S-varfarina aproximadamente cinco vezes mais potente que a R-varfarina. A S-varfarina é metabolizada pela isoenzima CYP2C9, enquanto a R-varfarina é metabolizada pelas isoenzimas CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. Seus metabólitos inativos são excretados na urina e nas fezes. A meia-vida da varfarina varia de 25 a 60 horas, com uma média de cerca de 40 horas, e sua duração de ação é de 2 a 5 dias.

Varfarina e INR

O controle da eficácia da varfarina é realizado através do exame de INR (International Normalized Ratio ou Razão Normalizada Internacional), que mede o nível de anticoagulação do sangue. Este exame é fundamental para garantir que os pacientes em uso de varfarina mantenham-se dentro da faixa terapêutica adequada. O INR é obtido medindo-se o tempo que o sangue leva para coagular; quanto maior o tempo de coagulação, maior é o valor do INR.

Pessoas saudáveis apresentam um INR de 1, indicando coagulação normal. Pacientes em uso de varfarina, por outro lado, geralmente precisam manter o INR entre 2 e 3,5, dependendo da condição médica que está sendo tratada. Este intervalo de INR proporciona uma anticoagulação eficaz, diminuindo a probabilidade de formação de coágulos, mas sem aumentar significativamente o risco de sangramentos espontâneos. 

No entanto, valores de INR acima de 4 indicam uma anticoagulação excessiva e um maior risco de hemorragia, enquanto valores superiores a 10 sugerem intoxicação pela varfarina, necessitando de tratamento imediato para reverter o estado excessivo de anticoagulação.

Devido à estreita margem terapêutica da varfarina, o controle do INR deve ser rigoroso. Pacientes em tratamento com varfarina devem portar alguma notificação, como um cartão ou uma pulseira de alerta médico, para informar a equipe médica sobre seu estado de anticoagulação em casos de emergência, minimizando assim os riscos de hemorragias em situações críticas.

A monitorização do INR varia conforme o protocolo de cada serviço médico. Geralmente, os valores são medidos a cada 3 dias no início do tratamento para ajustar a dose adequada do medicamento. Uma vez que o INR se estabiliza dentro da faixa desejada por pelo menos 2 semanas, os intervalos entre as medições podem ser ampliados para cada 2 ou 4 semanas.

Indicações da Varfarina

A varfarina é indicada na prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso, incluindo condições como trombose venosa profunda e embolia pulmonar. É também utilizada no tratamento da embolia sistêmica e acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com próteses valvulares e fibrilação atrial. 

Além disso, a varfarina é indicada para a prevenção primária do infarto do miocárdio e para o acompanhamento de pacientes que já apresentaram infarto do miocárdio, com o objetivo de prevenir AVC, infarto insidioso e morte.

Contraindicações da Varfarina

Os anticoagulantes orais, incluindo a varfarina, são contraindicados em várias situações clínicas. Entre elas estão discrasias sanguíneas associadas à hemorragia ou trombocitopenia, aneurismas cerebrais ou dissecantes, e hemorragia cerebral comprovada ou suspeita. 

Outros fatores que contraindicam o uso da varfarina incluem hipertensão arterial não controlada, ulcerações ou lesões ativas do trato gastrintestinal ou urinário, e cirurgias neurológicas, oftalmológicas e urológicas recentes. Também são contraindicações traumas recentes, alcoolismo crônico e insuficiência hepática.

A idade avançada não é uma contraindicação por si só, mas requer cuidado adicional devido à possibilidade de condições associadas que predispõem ao sangramento. Para uma mesma dose de varfarina, o INR é geralmente maior nos idosos, devido a dificuldades potenciais de aderência ao tratamento, risco de queda acidental, AVC ou outras comorbidades. 

Durante toda a gestação, o uso de varfarina deve ser evitado, pois ela atravessa a barreira placentária e pode causar anormalidades fetais.

Efeitos adversos da Varfarina

Os efeitos adversos mais importantes e frequentes associados ao uso da varfarina são as hemorragias. Estudos retrospectivos indicam que a incidência de hemorragias varia entre 0,4% a 12%, dependendo do controle do INR e de outros fatores de risco. As hemorragias podem ser leves, como hematomas e sangramentos nasais, ou graves, como hemorragias intracranianas e gastrointestinais.

Além das hemorragias, a varfarina pode causar outras reações adversas, incluindo reações de hipersensibilidade, que podem se manifestar como erupções cutâneas e febre. Outros efeitos colaterais menos comuns são icterícia colestática, hepatite e vasculites. Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia, também podem ocorrer, assim como alopecia (queda de cabelo).

Outra complicação significativa durante o tratamento com varfarina é o desenvolvimento de uma nova trombose ou retrombose, mesmo sob anticoagulação. Isso pode ocorrer especialmente em casos de tromboembolismo venoso, com uma frequência relatada de 3% a 15%.

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Referências

Russell D Hull, MBBS, MScDavid A Garcia, MDSara R Vazquez, PharmD, BCPS, CACP. Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects. UpToDate, 2024. Disponível em: UpToDate

Russell D Hull, MBBS, MScDavid A Garcia, MDSara R Vazquez, PharmD, BCPS, CACP. Biology of warfarin and modulators of INR control. UpToDate, 2024. DIsponível em: UpToDate

TELES, Juliana Souto; FUKUDA, Ellen Yukie; FEDER, David. Varfarina: perfil farmacológico e interações medicamentosas com antidepressivos. Einstein, São Paulo, v. 10, n. 1, p. 110-115, 2012.