5 questões sobre Síndrome dos Ovários Policísticos que já caíram nas provas

Resolução: Estrategista, a SOP pode cursar com infertilidade devido a anovulação crônica. Vamos falar do tratamento destas mulheres:

Perda de Peso

           A perda de peso é a primeira medida para o tratamento da SOP em todos os seus aspectos, sejam eles, o controle da menstruação, a diminuição do risco do câncer de endométrio, melhora do hiperandrogenismo, controle dos distúrbios metabólicos e até mesmo o tratamento da infertilidade com retorno da ovulação. Uma modesta perda de peso de 5 a 10% já é suficiente para observarmos melhora do quadro clínico das pacientes com SOP.

Ou seja, a perda de peso é: “tudo de bom para a SOP!!!”.

       Em geral, no primeiro momento, orientamos a paciente a perder peso e tentar engravidar. Se a gravidez não ocorrer em 3 a 6 meses adicionamos a terapia medicamentosa.

Medicamentos para indução da ovulação

          O príncípio básico da indução da ovulação é elevar os níveis de FSH. Lembre-se que o FSH é o hormônio folículo estimulante, ou seja, ele estimula o crescimento e amadurecimento dos folículos. Lembre-se também que o FSH está baixo na SOP. 

           Temos duas maneiras de elevar os níveis de FSH. Podemos usar medicamentos que estimulam a produção de FSH pela hipófise ou podemos injetar o próprio FSH. 

Letrozol: atualmente o letrozol é a primeira escolha de tratamento medicamentoso para a indução da ovulação nas pacientes com SOP. O letrozol é um inibidor da aromatase. Ou seja, ele inibe a conversão de testosterona e androstenediona (androgênios) em estradiol e estrona (estrógenos). Com isto não ocorre o feedback negativo de estrogênio na hipófise, levando ao aumento da produção de FSH. 

          Você deve estar se perguntando: a diminuição da produção de estrógenos não vai ser pior para a mulher com SOP? A produção de estrógenos já não estava diminuída antes, devido a secreção aumentada de LH e diminuída de FSH?

            Exato! A resposta está exatamente aí! Vamos voltar para o início, ou seja, na SOP temos aumento do LH e diminuição do FSH. Com isto não ocorre o amadurecimento dos folículos e eles ficam “estacionados” formando o ovário de aspecto policístico.

            O letrozol leva ao aumento da produção do FSH, regulando e equilibrando novamente todo o “sistema”. No primeiro momento ele diminui a produção de estrógeno mais ainda. O mecanismo de feedback se mantém funcionando e a hipófise aumenta os níveis de FSH. Com isto o folículo dominante (que estava “estacionado”) finalmente amadurece e cresce e os níveis de estrogênio aumentam. 

            Em um segundo momento (após o uso do letrozol) vai ocorrer a supressão do FSH pelo estrogênio produzido pelo folículo dominante, com a atresia dos outros pequenos folículos em crescimento, ocorrendo a ovulação apenas deste folículo (um único óvulo). Isto é ótimo, porque diminui o risco de uma gestação múltipla.  

            Em resumo, o letrozol “dá um choque no sistema” e faz com que o mecanismo de feedback que estava “parado” volte a funcionar adequadamente. Com isto, ocorre o reequilíbrio hormonal e a ovulação.

Clomifeno: o citrato de clomifeno era o medicamento de primeira linha para as pacientes com SOP há muitos anos, com a metformina sendo usada apenas como uma alternativa. No entanto, o clomifeno e a metformina são menos eficazes para o tratamento da infertilidade do que o letrozol. 

O clomifeno é um agonista parcial do estrogênio (SERM). Também age induzindo a hipófise a produzir mais FSH. O seu uso pode resultar no desenvolvimento de muitos folículos e um risco de gestação múltipla. 

Metformina: A metformina age reduzindo a insulina. A metformina pode ser usada para promover a ovulação sozinha ou em combinação com o clomifeno. Mas como dissemos antes, a metformina tem uma eficácia limitada para o tratamento da infertilidade.

Gonadotrofinas (FSH e LH): se os outros medicamentos falharam podemos optar pela indução da ovulação através da injeção das gonadotrofinas exógenas.

Drilling: a realização de furos no ovário através da videolaparoscopia pode ser a segunda opção de tratamento para as pacientes que não responderam à indução da ovulação com o letrozol ou o clomifeno. Este procedimento reduz a secreção ovariana de andrógenos e leva ao aumento da secreção de FSH. Os ovários se tornam mais sensíveis à estimulação pelo FSH, ocorrendo o amadurecimento dos folículos e a ovulação. A gravidez ocorre em cerca de 80% das pacientes que foram submetidas a este tratamento. O interessante é que a ovulação normal continua por muitos anos na maioria das pacientes que foram submetidas a este procedimento.

Fertilização in vitro (FIV): A fertilização in vitro (FIV) pode ser utilizada nos casos em que a estimulação ovariana não deu certo. 

Assim, correta a alternativa D: a primeira linha de tratamento para a paciente é orientar sobre modificações no estilo de vida e perda de peso através da prática de exercícios físicos e dieta equilibrada.

Resolução: Estrategista, a SOP pode cursar com infertilidade devido a anovulação crônica. Vamos falar do tratamento destas mulheres:

Perda de Peso

           Eu imagino que você deva estar pensando: De novo a perda de peso?! Eu sei que eu já mencionei isso algumas vezes. Desculpe-me! Mas vou continuar repetindo…. 

           Essa repetição tem um ótimo motivo! A perda de peso é a primeira medida para o tratamento da SOP em todos os seus aspectos, sejam eles, o controle da menstruação, a diminuição do risco do câncer de endométrio, melhora do hiperandrogenismo, controle dos distúrbios metabólicos e até mesmo o tratamento da infertilidade com retorno da ovulação. Uma modesta perda de peso de 5 a 10% já é suficiente para observarmos melhora do quadro clínico das pacientes com SOP.

Ou seja, a perda de peso é: “tudo de bom para a SOP!!!”.

       Em geral, no primeiro momento, orientamos a paciente a perder peso e tentar engravidar. Se a gravidez não ocorrer em 3 a 6 meses adicionamos a terapia medicamentosa.

Medicamentos para indução da ovulação

          O príncípio básico da indução da ovulação é elevar os níveis de FSH. Lembre-se que o FSH é o hormônio folículo estimulante, ou seja, ele estimula o crescimento e amadurecimento dos folículos. Lembre-se também que o FSH está baixo na SOP. 

           Temos duas maneiras de elevar os níveis de FSH. Podemos usar medicamentos que estimulam a produção de FSH pela hipófise ou podemos injetar o próprio FSH. 

Letrozol: atualmente o letrozol é a primeira escolha de tratamento medicamentoso para a indução da ovulação nas pacientes com SOP. O letrozol é um inibidor da aromatase. Ou seja, ele inibe a conversão de testosterona e androstenediona (androgênios) em estradiol e estrona (estrógenos). Com isto não ocorre o feedback negativo de estrogênio na hipófise, levando ao aumento da produção de FSH. 

          Você deve estar se perguntando: a diminuição da produção de estrógenos não vai ser pior para a mulher com SOP? A produção de estrógenos já não estava diminuída antes, devido a secreção aumentada de LH e diminuída de FSH?

            Exato! A resposta está exatamente aí! Vamos voltar para o início, ou seja, na SOP temos aumento do LH e diminuição do FSH. Com isto não ocorre o amadurecimento dos folículos e eles ficam “estacionados” formando o ovário de aspecto policístico.

            O letrozol leva ao aumento da produção do FSH, regulando e equilibrando novamente todo o “sistema”. No primeiro momento ele diminui a produção de estrógeno mais ainda. O mecanismo de feedback se mantém funcionando e a hipófise aumenta os níveis de FSH. Com isto o folículo dominante (que estava “estacionado”) finalmente amadurece e cresce e os níveis de estrogênio aumentam. 

            Em um segundo momento (após o uso do letrozol) vai ocorrer a supressão do FSH pelo estrogênio produzido pelo folículo dominante, com a atresia dos outros pequenos folículos em crescimento, ocorrendo a ovulação apenas deste folículo (um único óvulo). Isto é ótimo, porque diminui o risco de uma gestação múltipla.  

            Em resumo, o letrozol “dá um choque no sistema” e faz com que o mecanismo de feedback que estava “parado” volte a funcionar adequadamente. Com isto, ocorre o reequilíbrio hormonal e a ovulação.

Clomifeno: o citrato de clomifeno era o medicamento de primeira linha para as pacientes com SOP há muitos anos, com a metformina sendo usada apenas como uma alternativa. No entanto, o clomifeno e a metformina são menos eficazes para o tratamento da infertilidade do que o letrozol. 

O clomifeno é um agonista parcial do estrogênio (SERM). Também age induzindo a hipófise a produzir mais FSH. O seu uso pode resultar no desenvolvimento de muitos folículos e um risco de gestação múltipla. 

Metformina: A metformina age reduzindo a insulina. A metformina pode ser usada para promover a ovulação sozinha ou em combinação com o clomifeno. Mas como dissemos antes, a metformina tem uma eficácia limitada para o tratamento da infertilidade.

Gonadotrofinas (FSH e LH): se os outros medicamentos falharam podemos optar pela indução da ovulação através da injeção das gonadotrofinas exógenas.

Drilling: a realização de furos no ovário através da videolaparoscopia pode ser a segunda opção de tratamento para as pacientes que não responderam à indução da ovulação com o letrozol ou o clomifeno. Este procedimento reduz a secreção ovariana de andrógenos e leva ao aumento da secreção de FSH. Os ovários se tornam mais sensíveis à estimulação pelo FSH, ocorrendo o amadurecimento dos folículos e a ovulação. A gravidez ocorre em cerca de 80% das pacientes que foram submetidas a este tratamento. O interessante é que a ovulação normal continua por muitos anos na maioria das pacientes que foram submetidas a este procedimento.

Fertilização in vitro (FIV): A fertilização in vitro (FIV) pode ser utilizada nos casos em que a estimulação ovariana não deu certo.

Assim, correta a alternativa B: uma modesta perda de peso de 5 a 10% já é suficiente para observarmos melhora do quadro clínico das pacientes com SOP.

Resolução: Estrategista, a insulina também é importante na fisiopatologia da Sindrome dos Ovários Policísticos (SOP). A maioria das mulheres com SOP têm uma resistência aumentada a insulina. O mecanismo de resistência à insulina na SOP parece estar relacionado com um defeito pós-receptor de insulina nestas pacientes. Por causa disto, o pâncreas aumenta a produção de insulina na tentativa de vencer esta resistência e isto leva a intolerância à glicose e possivelmente ao diabetes. A insulina e o fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) têm ação semelhante ao LH nas células da teca interna e do estroma ovariano, e contribuem também para o aumento da produção de androgênios. 

          Ou seja, a SOP é uma doença em que observamos o desequilíbrio de muitos hormônios. Além da hipersecreção de LH as mulheres com SOP têm uma resistência aumentada a insulina. 

          A insulina se liga ao receptor, mas não “funciona”, sendo necessário mais insulina para “cumprir a missão” de fazer a glicose entrar na célula. Esta insulina também age junto com LH nas células da teca estimulando a produção dos androgênios, causando um maior desequilíbrio e piorando ainda mais a situação.

A hiperinsulinemia faz com que o fígado diminua a produção de SHBG e outras proteínas carreadoras de fatores de crescimento. Com isto aumenta a fração livre de andrógenos e de fatores de crescimento como o IGF-1. Com o aumento da fração livre de andrógenos ocorre a piora do hiperandrogenismo, já que a fração livre é a forma ativa do hormônio e o IGF-1, juntamente com a insulina, exerce um efeito proliferativo sobre o endométrio, aumentando o risco de desenvolver a hiperplasia e o câncer. O aumento da fração livre de fatores de crescimento também aumenta o risco da paciente para outros tipos de câncer, como o câncer de mama, pâncreas, fígado e outros. 

Além de tudo isso, a hiperinsulinemia favorece a disfunção endotelial e o maior risco de doença cardiovascular, obesidade, apneia do sono e doença hepática gordurosa não alcoólica. 

Sabemos que os fetos PIG tem um risco maior de desenvolver a SOP quando adultas. Entendemos que isto deve acontecer porque o feto PIG precisa de mais glicose para se desenvolver o que leva a uma produção maior de insulina. Ou seja, o estresse do período intra-útero faz com que o feto se “acostume” a precisar de mais insulina para fazer com que os tecidos absorvam a glicose.

Hábitos de vida como o sedentarismo e a dieta desequilibrada também levam a obesidade e consequentemente ao aumento da resistência periférica à insulina. 

Existe uma relação entre os níveis de androgênios e a resistência insulínica. Quanto maior for a concentração androgênica, maior a chance da mulher com SOP desenvolver resistência insulínica, intolerância à glicose e diabetes tipo 2, assim como o aumento dos níveis de insulina faz com que o fígado diminua a produção de SHBG e carreadores de fatores de crescimento. Com isto aumenta a fração livre de androgênios e IGF-1 (Insulin like growth factor 1), que juntamente com o LH pode estimular a produção de androgênios pelas células da teca interna no ovário. Ou seja, o hiperandrogenismo e a hiperinsulinemia estão bastante interligados!

Assim, correta a alternativa B: a hiperinsulinemia leva a diminuição da produção de SHBG pelo fígado e, consequentemente, ao aumento da testosterona livre e piora do hiperandrogenismo.

Resolução: Estrategista, esta paciente tem Síndrome dos Ovários Policísticos e está em tratamento com anticoncepcional combinado há 8 anos. 

Os objetivos do tratamento da SOP são:

• Reduzir os níveis de androgênios (melhora do hirsutismo e acne)

• Tratar os distúrbios metabólicos, reduzir o risco de DM II e doença cardiovasculares

• Prevenir a hiperplasia e o câncer do endométrio

• Contracepção para as mulheres que não desejam engravidar (já que as pacientes ovulam esporadicamente e podem engravidar inesperadamente)

• Induzir a ovulação nas mulheres que desejam engravidar

            A perda de peso, através da prática de exercícios físicos e dieta é a primeira orientação de terapêutica para a síndrome dos ovários policísticos. 

            A perda de peso pode “equilibrar” a situação hormonal da paciente restaurando os ciclos ovulatórios e melhorando o risco metabólico. É a primeira orientação terapêutica que deve ser feita para as mulheres com SOP. 

Os contraceptivos orais combinados de estrogênio e progesterona são a primeira escolha no tratamento medicamentoso da SOP. Servem para o tratamento do hiperandrogenismo e da disfunção menstrual e ainda são anticoncepcionais. 

Outras opções terapêuticas são o tratamento cíclico ou contínuo com progestágeno exclusivo, ou o DIU de levonorgestrel. 

As mulheres com SOP sofrem de anovulação crônica. O desequilíbrio hormonal da síndrome faz com que o eixo hipotálamo – hipófise – ovários não “funcione” levando a ciclos menstruais que chamamos de monofásicos. Ou seja, a ovulação não ocorre porque os folículos não chegam a amadurecer completamente e com isso a fase lútea do ciclo menstrual não acontece. Nos ciclos anovulatórios ocorre a exposição contínua do endométrio ao estímulo proliferativo do estrogênio, e, com isto, aumenta o risco de hiperplasia e câncer do endométrio. 

Lembre-se que a progesterona é produzida na segunda fase do ciclo menstrual, após a ovulação pelo corpo lúteo. Sendo assim, podemos entender que “está faltando progesterona para as pacientes com SOP” e que o tratamento destas pacientes pode ser feito com os anticoncepcionais combinados (estrógeno + progesterona) ou com os progestágenos isolados.

           Os anticoncepcionais orais combinados (estrógeno + progestágeno) são o tratamento medicamentoso de primeira escolha para a irregularidade menstrual e proteção do endométrio. 

Os anticoncepcionais orais combinados oferecem vários benefícios em mulheres com SOP:

• O estrógeno tem um efeito de supressão dos andrógenos ovarianos.

• O estrógeno estimula a produção de SHBG pelo fígado, diminuindo a testosterona livre.

• O estrógeno inibe a ação da 5 alfa redutase, diminuindo a conversão de testosterona em di-hidrotestosterona na pele, tratando o hirsutismo.

• O progestágeno inibe a secreção de LH e diminuindo a produção de andrógenos pelas células da teca.

• O progestágeno faz oposição ao efeito proliferativo do estrogênio no endométrio, prevenindo a hiperplasia e o câncer de endométrio.

• Efeito contraceptivo.

Os anticoncepcionais combinados também afetam a sensibilidade à insulina, o metabolismo dos carboidratos e o lipídico. Estes efeitos dependem da dose do estrogênio e do efeito androgênico do progestágeno. 

Como estamos tratando da SOP é obvio que queremos o progestágeno menos androgênico possível. Atualmente a primeira escolha é a Drospirenona. 

Uma outra opção é o tratamento com progestágeno exclusivo. Este tratamento pode ser cíclico ou contínuo. Mas é importante frisar que o tratamento com progestágeno exclusivo não irá melhorar os sintomas de acne ou hirsutismo.

Uma outra opção de progestágeno que fornece proteção endometrial e também contracepção é o DIU de levonorgestrel. É uma alternativa para as mulheres sexualmente ativas que são hipertensas, diabéticas ou que tem risco aumentado de tromboembolismo e não podem tomar a pílula combinada.

Os anticoncepcionais orais combinados (estrógeno + progestágeno) também são o tratamento medicamentoso de primeira escolha para o hirsutismo. 

A primeira opção de tratamento para o hirsutismo também é o anticoncepcional oral combinado. O etinilestradiol (estrógeno) tem um efeito de supressão dos andrógenos ovarianos e está presente em quase todas as pílulas. Se observarmos os anticoncepcionais combinados, podemos perceber que o que varia entre as formulações é o progestágeno utilizado. Ou seja, a escolha do progestágeno é o principal fator a ser observado para o tratamento da SOP. 

Estamos querendo tratar o hiperandrogenismo, por isso a escolha do anticoncepcional envolve a escolha do progestágeno menos androgênico (ou até mesmo antiandrogênico). 

Os progestágenos menos androgênicos são o acetato de ciproterona e a drospirenona, mas todos foram associados a um possível maior risco de tromboembolismo venoso. 

          A primeira escolha de anticoncepcional combinado para o tratamento da SOP é o etinilestradiol + drospirenona. A ciproterona não é mais a primeira escolha por apresentar maior risco de hepatotoxidade e tromboembolismo.

Se não houver uma melhora satisfatória do hirsutismo com o uso de anticoncepcionais combinados após seis meses, adicionamos um medicamento antiandrogênico. Os antiandrogênios agem bloqueando a ação dos androgênios nos tecidos alvo.

São opções de antiandrogênios:

– Espironolactona: A primeira opção de antiandrogênio é a espironolactona. A espironolactona age inibindo a produção de testosterona no ovário e na suprarrenal. A espironolactona também ocupa os receptores de androgênios impedindo que estes hormônios se liguem aos seus receptores. 

– Acetato de ciproterona: possui ação central e periférica. Bloqueia a liberação de gonadotrofinas hipofisárias, reduzindo a produção androgênica pelo ovário e atua no folículo piloso impedindo a ligação da diidrotestosterona com os seus receptores, além de inibir a atividade da enzima 5-alfarredutase, reduzindo a produção local de diidrotestosterona, que é o hormônio que estimula o crescimento dos pelos. 

– Finasterida: é um inibidor da 5-alfa-redutase tipo 2, que é a enzima que converte testosterona em di-hidrotestosterona. Tem poucos efeitos colaterais e é bem tolerada pelas pacientes.

– Flutamida: não é empregada frequentemente em pacientes com SOP porque pode ser hepatotóxica. Mas pode ser usada em doses mais baixas para o hirsutismo mais acentuado, associada ao contraceptivo oral combinado. Age inibindo a interação da testosterona com seus receptores.

– Tratamento local – Medidas cosméticas e remoção dos pelos: O hirsutismo também pode ser tratado pela remoção de pelos por meios mecânicos, como barbear, depilação, eletrólise ou laser. Uma opção é o uso do creme de eflornitina tópico, que age inibindo o crescimento dos pelos.

A perda de peso, através da prática de exercícios físicos e dieta, pode restaurar os ciclos ovulatórios e melhorar o risco metabólico, diminuindo a resistência insulínica característica da SOP. Como dito anteriormente é o primeiro tratamento que deve ser indicado para as mulheres com SOP.  A perda de peso é a principal medida terapêutica a ser tomada na SOP.

A perda de peso, além de melhorar o perfil metabólico da paciente, resulta em uma diminuição nas concentrações séricas de androgênio pela diminuição da produção destes hormônios através da conversão periférica na gordura, com possível melhora do hirsutismo. 

Nem todas as pacientes com SOP tem indicação de tratamento medicamentoso para a resistência insulínica.

Assim, correta a alternativa B, porque esta paciente está com IMC de 31,3 kg/m2 e está referindo dificuldade para perder peso, que é uma das indicações para associar a metformina no seu tratamento. A Metformina é a primeira opção terapêutica indicada para estes casos. 

A metformina é um sensibilizador da insulina. Age facilitando a absorção de glicose e reduz os níveis de insulina. Além disso, mais da metade do seu efeito se deve à perda de peso devido ao seu efeito anorexígeno. 

A metformina pode restaurar a ciclicidade menstrual, porque restaura a ovulação em aproximadamente 40% das mulheres com SOP e com isso pode ajudar também no tratamento da infertilidade.

Resolução: Gabarito: alternativa D. Vamos analisar as alternativas:

A) Incorreta a alternativa A, porque a maioria das mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos apresenta aumento da resistência insulínica devido a um defeito no receptor de insulina e consequentemente hiperinsulinemia.

B) Incorreta a alternativa B, porque a principal característica da SOP é o aumento da secreção de LH e diminuição da secreção de FSH. Isto acontece porque o hipotálamo apresenta aumento de amplitude e frequência dos picos de GnRH.

C) Incorreta a alternativa C, porque o SDHEA é um andrógeno secretado quase que exclusivamente pela suprarrenal e é dosado para fazer o diagnóstico diferencial de um tumor da suprarrenal com a síndrome dos ovários policísticos. Ou seja, o encontro de níveis elevados de SDHEA mostra que a paciente apresenta hiperandrogenismo devido a um provável tumor da suprarrenal e não devido a SOP.

D) Correta a alternativa D: a principal característica da SOP é o aumento da secreção de LH e diminuição da secreção de FSH.